NG: история жизни оставляет эпигенетические следы на иммунных клетках

Фото из открытых источников

Пандемия COVID-19 дала огромное представление о том, насколько сильно могут различаться симптомы и исходы у пациентов, перенесших одну и ту же инфекцию. Как могут два человека, инфицированные одним и тем же патогеном, так по-разному реагировать на инфекцию? В значительной степени это объясняется генетическими различиями (генами, которые вы наследуете) и жизненным опытом (вашей историей воздействия окружающей среды, перенесенных инфекций и вакцинации).

Эти два фактора запечатлеваются в наших клетках посредством небольших молекулярных изменений, называемых эпигенетическими изменениями, которые формируют идентичность и функцию клеток, контролируя, «включаются» или «выключаются» гены.

Исследователи из Института Салка представляют новый эпигенетический каталог, раскрывающий различное влияние генетической предрасположенности и жизненного опыта на различные типы иммунных клеток. Новая база данных, специфичная для каждого типа клеток и опубликованная в журнале Nature Genetics, помогает объяснить индивидуальные различия в иммунных реакциях и может послужить основой для более эффективной и персонализированной терапии.

«Наши иммунные клетки хранят молекулярную информацию как о наших генах, так и о нашем жизненном опыте, и эти две силы формируют иммунную систему совершенно по-разному», — говорит ведущий автор исследования профессор Джозеф Экер из Института медицинских исследований Говарда Хьюза. «Эта работа показывает, что инфекции и воздействие окружающей среды оставляют стойкие эпигенетические следы, которые влияют на поведение иммунных клеток. Изучая эти эффекты на клеточном уровне, мы можем начать связывать генетические и эпигенетические факторы риска с конкретными иммунными клетками, в которых фактически начинается заболевание».

Все клетки вашего организма имеют одинаковую последовательность ДНК. И все же существует множество специализированных типов клеток, которые выглядят и действуют совершенно по-разному. Это разнообразие частично обусловлено набором небольших молекулярных меток, называемых эпигенетическими маркерами, которые украшают ДНК и сигнализируют, какие гены должны быть включены или выключены в каждой клетке. Многочисленные эпигенетические изменения в каждой клетке в совокупности составляют ее эпигеном.

В отличие от базового генетического кода, эпигеном гораздо более гибок — некоторые эпигенетические различия сильно зависят от унаследованной генетической изменчивости, в то время как другие приобретаются в процессе жизни. Иммунные клетки не являются исключением из этого правила, но оставалось неясным, одинаково ли влияют на иммунные клетки эти два типа эпигенетических изменений — унаследованные и приобретенные в процессе жизни.

«Дискуссия о влиянии наследственности и воспитания ведется уже давно как в биологии, так и в обществе», — говорит соавтор статьи Вэньлян Ван из лаборатории Эккера. «В конечном счете, на нас влияют как генетическая предрасположенность, так и факторы окружающей среды, и мы хотели выяснить, как именно это проявляется в наших иммунных клетках и влияет на наше здоровье».

Чтобы определить, как наследственность и воспитание влияют на эпигеномы иммунных клеток, команде исследователей из Института Салка потребовалось изучить разнообразную выборку образцов. Собрав и проанализировав образцы крови у 110 человек, исследователи смогли наблюдать влияние различных генетических профилей и жизненного опыта, включая грипп; инфекции ВИЧ-1, MRSA, MSSA и SARS-CoV-2; вакцинацию против сибирской язвы; и воздействие органофосфатных пестицидов.

Затем исследователи сравнили эпигенетические профили четырех основных типов иммунных клеток: Т- и В-клеток, известных своей долговременной памятью о прошлых инфекциях, а также моноцитов и естественных клеток-киллеров, которые реагируют более широко и быстро. На основе этих многочисленных образцов и клеток команда составила каталог всех эпигенетических маркеров, или дифференциально метилированных регионов (DMR), в каждом типе клеток.

«Мы обнаружили, что связанные с заболеваниями генетические варианты часто действуют, изменяя метилирование ДНК в определенных типах иммунных клеток», — говорит соавтор исследования Вубин Дин из лаборатории Эккера. «Составляя карту этих связей, мы можем начать определять, какие клетки и молекулярные пути могут быть затронуты генами риска заболевания, что потенциально откроет новые возможности для более целенаправленной терапии».

Важно отметить, что исследователям удалось определить, какие эпигенетические изменения были унаследованы генетически (gDMR), а какие — результатом жизненного опыта (eDMR). Стало ясно, что gDMR и eDMR сгруппированы в разных областях эпигенома: gDMR встречаются вокруг более стабильных генных регионов — особенно в долгоживущих Т- и В-клетках, — а eDMR — преимущественно в гибких регуляторных областях, которые запускают специфические иммунные реакции.

На основе анализа вариабельности расположения генов gDMR и eDMR данные свидетельствуют о том, что генетическая предрасположенность формирует более стабильные, долгосрочные иммунные программы, в то время как жизненный опыт преимущественно влияет на динамические, контекстно-специфические иммунные ответы. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения точного влияния факторов «природа против воспитания» на эффективность иммунной системы.

«Наш атлас иммунных клеток человеческой популяции также станет отличным ресурсом для будущих механистических исследований как инфекционных, так и генетических заболеваний, включая диагностику и прогнозирование», — говорит соавтор Манодж Харихаран из лаборатории Эккера. «Часто, когда люди заболевают, мы не сразу можем определить причину или потенциальную тяжесть заболевания — разработанные нами эпигенетические сигнатуры предлагают своего рода дорожную карту для классификации и оценки таких ситуаций».

Полученные результаты демонстрируют уникальное и существенное влияние как наследственности, так и окружающей среды на идентичность иммунных клеток и функционирование иммунной системы. Кроме того, каталог предлагает захватывающую отправную точку для создания новых персонализированных планов лечения.

Экер объясняет, что со временем и при большем количестве образцов от пациентов этот каталог может служить образцом для прогнозирования реакции организма на инфекцию. Например, если достаточное количество пациентов с COVID-19 внесут свои иммунные клетки в базу данных, исследователи смогут обнаружить, что у всех выздоровевших пациентов одинаковый eDMR. Затем ученые смогут составить профиль нового пациента с COVID-19, чтобы определить, есть ли у него уже этот защитный eDMR, и если нет, то выявить защитные регуляторные механизмы, связанные с этим eDMR, и воздействовать на них терапевтически.

«Наша работа закладывает основу для разработки стратегий точной профилактики инфекционных заболеваний», — говорит Ван. «В случае с COVID-19, гриппом или многими другими инфекциями мы, возможно, однажды сможем помочь предсказать, как человек отреагирует на инфекцию, даже до заражения, по мере расширения когорт и моделей. Вместо этого мы можем просто использовать их геном для прогнозирования того, как инфекция повлияет на их эпигеном, а затем предсказать, как эти эпигенетические изменения повлияют на их симптомы».