GP: шизофрения и остеопороз имеют 195 общих генетических локусов

Фото из открытых источников

Комплексное генетическое исследование, проведенное Фэн Лю в Главной больнице Тяньцзиньского медицинского университета, выявило поразительные молекулярные связи между шизофренией и здоровьем костей, идентифицировав 195 общих генетических локусов, которые могут объяснить, почему у психиатрических пациентов повышен риск переломов.

Исследование, опубликованное в журнале Genomic Psychiatry, проанализировало геномные данные более чем полумиллиона человек и показало, что эти два, казалось бы, не связанных между собой состояния предполагают наличие перекрывающихся биологических путей на молекулярном уровне.

Полученные данные имеют непосредственное клиническое значение. У пациентов с шизофренией остеопороз встречается значительно чаще, чем в общей популяции, однако у врачей до сих пор не было генетических объяснений этой тревожной закономерности.

Теперь, когда 1376 генов, кодирующих белки, сопоставлены с общими зонами риска, исследователи располагают молекулярной картой, которая может послужить основой для будущих профилактических стратегий для уязвимых психиатрических пациентов.

Почему расстройство мышления и восприятия имеет общие генетические корни с заболеванием, вызывающим хрупкость костей? Этот парадокс десятилетиями ставил исследователей в тупик.

Эпидемиологические исследования неизменно показывают, что у людей с шизофренией наблюдается более низкая минеральная плотность костной ткани и больше переломов, чем у контрольной группы. В качестве возможных причин называются дефицит витамина D, нарушения обмена веществ и прием антипсихотических препаратов. Однако эти объяснения кажутся неполными.

В геноме человека содержались подсказки, которые традиционные клинические наблюдения никогда не смогли бы обнаружить. И шизофрения, и остеопороз — это заболевания с высокой степенью наследуемости, на каждое из которых влияют тысячи генетических вариантов, разбросанных по хромосомам. Если бы даже часть этих вариантов совпадала, это указывало бы на общие биологические основы, гораздо более глубокие, чем факторы окружающей среды или побочные эффекты лекарств.

Предыдущие попытки количественной оценки этого совпадения дали неоднозначные результаты. Стандартные методы, такие как регрессия на основе оценки неравновесия сцепления, выявляли только средние корреляции по всему геному, потенциально упуская региональные очаги общего риска. Необходимы аналитические подходы, достаточно сложные для обнаружения генетического сходства даже в тех случаях, когда варианты оказывают противоположное воздействие на разные признаки.

Смогут ли новые вычислительные методы выявить то, что скрывалось за более простыми методами анализа?

Команда доктора Лю собрала аналитический арсенал в этой области исследований. Они объединили три взаимодополняющих геномных метода, каждый из которых исследует генетическое перекрытие на разном уровне детализации.

MiXeR количественно оценил глобальное полигенное перекрытие по всему геному. LAVA исследовал локальные генетические корреляции в пределах конкретных хромосомных регионов. Метод условного/конъюнктивного анализа частоты ложных срабатываний позволил выявить отдельные варианты, связанные с обоими состояниями одновременно.

Представленные данные оказались не менее впечатляющими. Статистические данные по шизофрении были получены в ходе масштабного исследования Консорциума психиатрической геномики, охватившего 130 644 человека. Данные, касающиеся остеопороза, включали шесть фенотипов, измеренных в когортах от 8 143 до 426 824 участников. Измерения минеральной плотности костной ткани проводились на нескольких участках скелета: по всему телу, в поясничном отделе позвоночника, шейке бедренной кости, предплечье и пятке.

Эта многоуровневая стратегия предлагала преимущества, недоступные при использовании однометодовых подходов. Там, где глобальный анализ мог усреднить региональные сигналы, локальное корреляционное тестирование сохраняло их.

В то время как традиционные методы требовали согласованных направлений эффекта, MiXeR выявлял совпадения независимо от того, увеличивали или уменьшали варианты риск заболевания. Комбинация этих методов позволила создать трехмерную картину генетической архитектуры, недостижимую с помощью какого-либо одного аналитического подхода.

На протяжении всего исследования первостепенное значение придавалось статистической строгости. Команда исключила геномные регионы со сложными схемами сцепления, которые могли генерировать ложные сигналы. Для контроля частоты ложных срабатываний были применены поправки Бенджамини-Хохберга. Соответствие модели оценивалось с помощью критерия информативности Акаике. Эти меры предосторожности гарантировали, что выявленные ассоциации отражают подлинную биологию, а не статистические артефакты.

Результаты показали, что генетическая взаимосвязь оказалась более сложной и специфичной для отдельных участков, чем кто-либо предполагал. Не все кости рассказывали одну и ту же историю.

Среди исследованных фенотипов, связанных с остеопорозом, минеральная плотность костной ткани пятки (МПК) показала наиболее выраженное генетическое сходство с шизофренией на нескольких аналитических уровнях.

На глобальном полигенном уровне шизофрения и плотность костной ткани пятки имели 329 общих вариантов, влияющих на признаки, занимая второе место после пары диагнозов шизофрения-остеопороз (495 общих вариантов) среди всех проанализированных пар фенотипов.

На региональном уровне локальный анализ генетической корреляции выявил 44 геномных региона, демонстрирующих значимые ассоциации между шизофренией и минеральной плотностью костной ткани пятки, с сопоставимым количеством положительных и отрицательных корреляций. На уровне вариантов было выявлено 140 общих геномных локусов между шизофренией и минеральной плотностью костной ткани пятки, что значительно превышает количество локусов, наблюдаемых для других участков скелета.

Для сравнения, общая минеральная плотность костной ткани (МПК) тела показала 41 общий локус, тогда как МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости продемонстрировала лишь ограниченное число статистически значимых общих локусов (шесть и четыре локуса соответственно).

Примечательно, что не было обнаружено значимых общих локусов между шизофренией и минеральной плотностью костной ткани предплечья. Учитывая относительно небольшой размер выборки GWAS для минеральной плотности костной ткани предплечья (N = 8143), этот нулевой результат может отражать ограниченную статистическую мощность; однако нельзя исключить возможность действительно более слабой генетической связи между минеральной плотностью костной ткани предплечья и шизофренией, что требует дальнейшего исследования на более крупных наборах данных.

Направления эффектов добавили еще один уровень сложности. Только от 21% до 68% общих вариантов показали согласованные эффекты для пар признаков. Это означает, что многие генетические варианты, повышающие риск шизофрении, одновременно снижают плотность костной ткани, в то время как другие влияют на оба признака в одном и том же направлении.

Подобные смешанные эффекты объясняют, почему предыдущие исследования корреляции в масштабах всего генома дали скромные результаты, несмотря на существенное генетическое сходство.

Функциональная аннотация преобразовала генетические координаты в биологический смысл. 195 общих локусов были сопоставлены с 1376 генами, кодирующими белки, и эти гены не были случайным образом разбросаны по биологическим путям.

Анализ обогащения выявил 59 значительно избыточно представленных терминов биологических процессов. Метаболизм азоторганических соединений возглавил этот список.

Эти пути регулируют обработку аминокислот и транспортировку азотсодержащих молекул — функции, необходимые для синтеза нейротрансмиттеров в головном мозге и производства матричных белков в костной ткани. Те же самые молекулярные пути, участвующие в синаптической передаче сигналов, могут также способствовать формированию коллагенового каркаса в здоровой костной ткани.

Среди обогащенных терминов особенно выделялось развитие анатомических структур. Эта категория включает генетические программы, которые направляют формирование тканей во время эмбрионального развития и поддерживают архитектуру тканей на протяжении всей жизни. И мозг, и кости требуют точно скоординированных процессов развития, и варианты, влияющие на эти программы, вполне могут влиять на оба органа.

Биологические механизмы регуляции дополнили картину. Эти широкие категории охватывают сигнальные каскады и петли обратной связи, которые координируют клеточное поведение в различных органных системах. Метаболические процессы фосфора, катаболические пути и биосинтез клеточных азотистых соединений достигли статистической значимости.

Остается открытым вопрос, представляют ли эти общие пути истинные причинно-следственные механизмы или же отражают статистические ассоциации. Данные не позволяют отличить причинно-следственную связь от корреляции. Тем не менее, биологическая согласованность выявленных путей предполагает функциональную значимость, а не случайное совпадение.

Эти результаты имеют непосредственное практическое значение. Психиатры, лечащие пациентов с шизофренией, в конечном итоге могут включить генетические показатели риска для здоровья костей в процесс принятия клинических решений. Пациенты, носители вариантов высокого риска в общих локусах, могли бы получать профилактический мониторинг плотности костной ткани и более раннее лечение.

Полученные данные также поднимают вопросы о выборе лекарственных препаратов. Если определенные генетические варианты предрасполагают как к шизофрении, так и к хрупкости костей, то взаимодействуют ли некоторые антипсихотические препараты с этими механизмами сильнее, чем другие? Могут ли фармакогеномные подходы оптимизировать выбор лечения для минимизации побочных эффектов со стороны скелета у генетически предрасположенных пациентов?

Еще одна возможность — скрининг на уровне населения. По мере совершенствования полигенных систем оценки риска, комплексные оценки, учитывающие как психиатрическую, так и костную уязвимость, могут выявлять лиц, нуждающихся в всесторонней профилактической помощи, охватывающей множество систем органов.

Какие биомаркеры могли бы помочь преобразовать эти генетические данные в практические инструменты? Могут ли специфические анализы крови выявить метаболическую дисфункцию, лежащую в основе обоих состояний? Эти вопросы требуют дальнейшего исследования.

Честное признание ограничений скорее укрепляет, чем ослабляет эти выводы. Все проанализированные индивиды имели европейское происхождение, что ограничивает возможность обобщения результатов на другие популяции. В межэтнических исследованиях необходимо будет определить, воспроизводятся ли выявленные генетические совпадения в различных генетических группах.

Шесть фенотипов, связанных с остеопорозом, хотя и являются исчерпывающими, возможно, не отражают всей биологической гетерогенности заболеваний скелета. Различия между кортикальной и трабекулярной костью, маркеры костного метаболизма и исходы переломов могут выявить дополнительные генетические связи, не обнаруженные в данном исследовании.

Ограничения по размеру выборки повлияли, в частности, на анализ минеральной плотности костной ткани предплечья. Нулевой результат для этого участка скелета может отражать недостаточную статистическую мощность, а не подлинное отсутствие генетического сходства.

Наконец, сводные статистические данные GWAS не позволяют выявить редкие варианты, ген-генные взаимодействия или взаимодействие генов и окружающей среды. Полная генетическая архитектура, связывающая шизофрению и остеопороз, почти наверняка выходит за рамки того, что могут охватить современные методы.

Эти результаты открывают новые направления исследований, выходящие далеко за рамки текущего исследования. Исследования с использованием менделевской рандомизации могли бы изучить причинно-следственные связи между конкретными генами и исходами заболеваний. Модели на животных могли бы подтвердить, приводит ли манипулирование выявленными сигнальными путями к возникновению как нейропсихиатрических, так и скелетных фенотипов.

Клинические испытания, тестирующие методы защиты костной ткани именно у пациентов с шизофренией, представляют собой еще одно логическое продолжение. Если общие генетические механизмы лежат в основе сопутствующих заболеваний, целенаправленные стратегии профилактики могут оказаться более эффективными, чем общие подходы.

Исследовательская группа планирует расширить анализ на другие психические расстройства. Имеют ли биполярное расстройство, большая депрессия или расстройства аутистического спектра схожие генетические связи в скелете? Составление карты более широкой картины генетического сходства между мозгом и костями может показать, представляет ли шизофрения уникальный случай или является примером общей закономерности.

Совместные усилия исследователей в области психиатрии и опорно-двигательного аппарата окажутся крайне важными. Выявленная здесь сложность требует междисциплинарных подходов, сочетающих геномику, клиническую медицину и фундаментальную биологию.