Расшифрован механизм, позволяющий раку молочной железы метастазировать в мозг

Фото из открытых источников

Масштабное международное исследование, проведенное учеными из факультета медицинских и медико-санитарных наук имени Грея Тель-Авивского университета, выявило механизм, позволяющий раку молочной железы метастазировать в мозг — крайне опасное явление, для которого в настоящее время нет эффективного лечения. Полученные результаты могут способствовать разработке новых лекарств и персонализированного мониторинга для раннего выявления и лечения метастазов в мозг. Исследование проводилось под руководством профессоров Ури Бен-Давида и Ронит Сатчи-Файнаро и было опубликовано в журнале Nature Genetics.

«Большинство смертей от рака вызваны не первичной опухолью, а ее метастазами в жизненно важные органы. Среди них метастазы в головной мозг являются одними из самых смертоносных и трудноизлечимых», - объясняет профессор Сатчи-Файнаро. «Один из ключевых нерешенных вопросов в исследованиях рака — почему одни опухоли метастазируют в определенные органы, а другие нет. Несмотря на важность этого явления, очень мало известно о факторах и механизмах, которые его обеспечивают. В этом исследовании мы объединили усилия, чтобы углубить наше понимание и найти ответы».

В данном исследовании были объединены два различных подхода к изучению рака: лаборатория профессора Сатчи-Файнаро, изучающая взаимодействие раковых клеток с окружающей их средой (микроокружением опухоли), и лаборатория профессора Бен-Давида, исследующая хромосомные изменения, характеризующие раковые клетки. Комплексное исследование включало многочисленные научные методы и технологии, в том числе анализ клинических и геномных данных опухолей у пациенток с раком молочной железы, генетические, биохимические, метаболические и фармакологические эксперименты на культивируемых раковых клетках, а также функциональные эксперименты на мышах.

Исследователи сначала выявили специфическое хромосомное изменение в клетках рака молочной железы, которое предсказывает высокую вероятность метастазирования в мозг. 

«Мы обнаружили, что когда хромосома 17 в раковой клетке теряет копию своего короткого плеча, вероятность метастазирования в мозг значительно возрастает. Мы также обнаружили, что причиной этого является потеря важного гена, расположенного на этом плече. Этот ген — p53, часто называемый «хранителем генома», и он играет решающую роль в регуляции роста и деления клеток», - объясняет профессор Бен-Давид. «Мы обнаружили, что отсутствие функционального белка p53 имеет важное значение для образования и распространения метастазов рака в головном мозге. Когда мы вводили в мозг мышей раковые клетки с функциональным белком p53 или без него, мы обнаружили, что клетки с нарушенной активностью p53 развивались гораздо лучше. Мы стремились понять механизм, вызывающий это явление».

«Среда головного мозга принципиально отличается от среды молочной железы, где развивается первичная опухоль, и вопрос заключается в том, как клетка рака молочной железы, адаптированная к своей первоначальной среде, может приспособиться к этой чужеродной среде. Согласно нашим данным, эта адаптация тесно связана с нарушением работы гена p53», - добавляет профессор Сатчи-Файнаро. «Мы обнаружили, что p53 регулирует синтез жирных кислот — метаболический процесс, особенно важный для головного мозга. Это означает, что клетки с поврежденным p53 или без p53 производят больше жирных кислот по сравнению с нормальными клетками, что, в свою очередь, позволяет им быстрее расти и делиться в головном мозге».

Следующий этап исследования был посвящен компонентам мозговой среды и взаимодействию между клетками мозга и раковыми клетками. Исследователи выявили усиленное взаимодействие между раковыми клетками с поврежденным белком p53 и астроцитами — вспомогательными клетками мозга, которые выделяют вещества, помогающие нейронам.

В отсутствие p53 раковые клетки используют вещества, выделяемые астроцитами, для производства жирных кислот. Исследователи выявили специфический фермент, названный SCD1 — ключевой фермент в синтезе жирных кислот, — уровень экспрессии и активности которого значительно выше в раковых клетках с нарушенным или отсутствующим p53.

«Как только мы определили механизм и его ключевых участников, мы решили использовать полученные результаты для поиска потенциального лекарства от метастазов в головном мозге. Мы решили сосредоточиться на ферменте SCD1 и протестировали эффективность нескольких препаратов, которые ингибируют его активность и в настоящее время находятся в стадии разработки. Эти препараты изначально предназначались для лечения других заболеваний, но мы обнаружили, что ингибирование SCD1 в клетках с метастазами в головном мозге, имеющих нарушенную функцию p53, оказалось эффективным и значительно замедлило развитие и пролиферацию раковых метастазов — как у мышей, так и в образцах метастазов в головном мозге у женщин с раком молочной железы», - говорит профессор Бен-Давид.

Исследователи добавляют, что их выводы могут также помочь врачам и пациентам в прогнозировании прогрессирования заболевания: даже на ранней стадии рака молочной железы можно определить наличие мутации гена p53 (или делеции короткого плеча 17-й хромосомы), которая значительно увеличивает риск метастазов в головной мозг в дальнейшем. Например, врачи могли бы избегать назначения агрессивных биологических препаратов с серьезными побочными эффектами пациентам, не подверженным высокому риску метастазов в головной мозг, и отдавать предпочтение агрессивному лечению при повышенном риске.

Кроме того, врачи могут адаптировать мониторинг к уровню риска пациента — например, проводить частые МРТ головного мозга пациентам с повышенным риском метастазирования в головной мозг. Такой интенсивный мониторинг позволит выявить и начать лечение на ранней стадии, значительно повысив шансы на выздоровление.

«В этом исследовании мы объединили усилия в рамках масштабного международного проекта, чтобы ответить на крайне важный вопрос: каков механизм, позволяющий раку молочной железы метастазировать в мозг? Мы выявили несколько характеристик раковых клеток, причинно связанных с этим смертельным явлением, и полученные результаты позволили нам предложить новые мишени для лекарственной терапии метастазов в мозг — состояния, для которого в настоящее время не существует эффективного лечения», - заключили авторы исследования. «Более того, мы протестировали препараты, ингибирующие определенный метаболический механизм, ингибиторы SCD1, и обнаружили, что они эффективны против метастазов в головном мозге. Кроме того, ожидается, что наши результаты повысят способность онкологов выявлять пациентов с повышенным риском и соответствующим образом готовиться. Хотя впереди еще долгий путь, потенциал огромен».