Ученые выяснили, что отличает и объединяет 14 психических расстройств

Фото из открытых источников

Масштабный геномный анализ показывает, как психические расстройства группируются в пять биологических семейств, выявляя общие пути и точно определяя места расхождения их генетических корней.

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature, ученые из Рабочей группы по межрасстройствам Консорциума психиатрической геномики (CDG3) проанализировали генетические данные по 14 психическим расстройствам, чтобы оценить, какая часть генетического риска является общей для всех расстройств, а какая — специфичной для конкретного расстройства.

Они выявили пять основных факторов, объясняющих в среднем около двух третей генетической изменчивости каждого расстройства, хотя некоторые состояния, такие как синдром Туретта, сохраняют значительную специфическую для каждого расстройства изменчивость, и обнаружили 238 локусов, связанных как минимум с одним из межрасстройственных факторов, включая 27 локусов, общих для двух или более факторов.

Анализ также выявил сотни локусов, которые позволяют различать пары заболеваний, особенно тех, которые обусловлены разными геномными факторами, при этом заболевания в рамках одного и того же фактора демонстрируют очень мало дифференцирующих локусов, что согласуется с сильной внутрифакторной схожестью.

Полученные результаты позволяют разработать более обоснованные с биологической точки зрения психиатрические классификации и методы лечения.

Психические расстройства чрезвычайно распространены: примерно половина всех людей в течение жизни соответствуют диагностическим критериям одного или нескольких заболеваний. Многие люди страдают от нескольких расстройств, и высокая частота сопутствующих заболеваний затрудняет проведение четких границ между диагностическими категориями. Поскольку диагнозы основываются на симптомах, а не на биологических механизмах, основные причины остаются плохо изученными.

Достижения в области психиатрической геномики выявили сотни коррелированных генетических вариантов, некоторые из которых одновременно влияют на несколько расстройств. Эти результаты подчеркивают существенные генетические корреляции между различными заболеваниями, предполагая наличие общих биологических основ.

По сравнению с более ранними исследованиями, охватывающими различные расстройства, данный анализ выиграл от гораздо большего размера выборки и включения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Поскольку генетическая изменчивость сильно различалась в разных наборах данных, основные анализы были ограничены участниками с генетическим происхождением, близким к европейскому, с дополнительными проверками на соответствие генетическому происхождению, которые часто были недостаточно репрезентативными и поэтому интерпретировались с осторожностью.

Исследователи составили сводные статистические данные полногеномного ассоциативного исследования (GWAS) для 14 психических расстройств, используя критерии, основанные на диагностическом руководстве, а также наборы данных GWAS, созданные на основе этих критериев. 

В их число вошли обновленные результаты по восьми расстройствам из более ранних анализов группы перекрестных расстройств, а именно: нервная анорексия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройство аутистического спектра, биполярное расстройство, большая депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство ( ОКР ), шизофрения и синдром Туретта, а также шесть новых расстройств (расстройства, связанные с употреблением алкоголя, каннабиса и опиоидов, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство ( ПТСР ) и никотиновая зависимость).

Размеры выборок варьировались, и большинство анализов ограничивались людьми с генетическим происхождением, близким к европейскому, для обеспечения статистической сопоставимости. CDG3 представляет собой существенное улучшение статистической мощности и охвата заболеваний по сравнению с более ранними анализами CDG1 и CDG2 .

Было использовано несколько аналитических моделей. Регрессия на основе оценки неравновесия сцепления (LDSC) использовалась для оценки общегеномных генетических ассоциаций между заболеваниями. Popcorn оценивал межэтнические генетические корреляции для оценки обобщаемости. MiXeR, бивариантная модель причинно-следственной смеси, количественно определяла совокупное число общих причинных вариантов независимо от направления эффекта.

Геномное структурное моделирование уравнений (геномное SEM) позволило выявить скрытые генетические факторы, лежащие в основе общего риска развития различных расстройств. Этот подход позволил оценить несколько структур моделей, включая пятифакторную коррелированную модель и иерархическую p-факторную модель, представляющую общую психопатологию. Локальный анализ ковариантной ассоциации (LAVA) исследовал региональные генетические корреляции в 1093 независимых от неравновесия сцепления (LD) геномных регионах, выявив «горячие точки», в которых несколько расстройств имеют общую локальную генетическую архитектуру.

В исследовании также использовался метод GWAS (Case- Case GWAS) для выявления локусов, различающих заболевания, при этом почти все локусы, различающие заболевания, встречаются между заболеваниями, отнесенными к разным геномным факторам, и почти ни одного — между заболеваниями в рамках одного и того же фактора, что подтверждает факторную структуру.

В совокупности эти методы позволили установить взаимосвязь между генетическими особенностями на глобальном, региональном, функциональном и локус-специфическом уровнях.

Полногеномный анализ LDSC показал широкое генетическое совпадение по всем 14 расстройствам, образуя кластеры с особенно сильной корреляцией, такие как большая депрессия с тревожным расстройством и посттравматическим стрессовым расстройством , а также шизофрения с биполярным расстройством.

Анализ данных по этническому признаку показал, что некоторые результаты, такие как шизофрения, оказались более согласованными в европейских и восточноазиатских наборах данных. В отличие от этого, другие, такие как посттравматическое стрессовое расстройство и большая депрессия, продемонстрировали более слабую согласованность между популяциями и по-прежнему ограничены недостаточной статистической мощностью.

Анализ MiXeR показал, что у расстройств больше общих причинных вариантов, чем предполагалось на основе  корреляций LDSC, что указывает на то, что большинство общих вариантов влияют на расстройства в одном и том же направлении.

Геномное структурное моделирование выявило пять скрытых генетических факторов: компульсивные расстройства (нервная анорексия, ОКР, синдром Туретта), шизофрения, биполярное расстройство, нейроразвивающие расстройства (аутизм,  СДВГ, синдром Туретта), интернализирующие расстройства (большая депрессия, ПТСР , тревожность) и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ ( алкоголь, каннабис, опиоиды, никотиновая зависимость и меньшая перекрестная нагрузка от СДВГ ).

Эти факторы объясняют большую часть наследуемости каждого расстройства, обусловленной однонуклеотидными полиморфизмами ( SNP ), хотя синдром Туретта демонстрирует существенную генетическую изменчивость, специфичную для данного расстройства.

Фактор p более высокого порядка объяснял общую дисперсию по всем пяти факторам, наиболее сильно влияя на интернализирующие расстройства, но демонстрируя значительную гетерогенность по SNP , что указывает на то, что специфические для факторов сигналы остаются важными для выявления дивергентных генетических эффектов и что одного фактора p недостаточно для представления генетической архитектуры психопатологии.

Корреляции между факторами и внешними чертами характера выявили значимые закономерности, включая сильные связи с невротизмом, чувствительностью к стрессу и суицидальными наклонностями, а также отчетливые ассоциации с когнитивными способностями и социально-экономическими характеристиками для некоторых факторов.

Анализ LAVA выявил 101 геномную горячую точку, где множественные расстройства имели значительные локальные корреляции, с особенно плотным совпадением между большой депрессией, тревожностью, посттравматическим стрессовым расстройством и биполярным расстройством, шизофренией.

Этот масштабный анализ показывает, что психические расстройства имеют существенные общие генетические основы, при этом пять основных геномных факторов объясняют большую часть их наследуемого риска. Наиболее сильная общая структура наблюдалась для шизофрении, биполярного расстройства и интернализирующих расстройств, у которых в  анализах GWAS CC было очень мало локусов, специфичных для каждого расстройства , что подтверждает высокую степень их генетического сходства.

Биологические анализы указали на различные клеточные пути, лежащие в основе разных факторов, таких как участие возбуждающих нейронов при шизофрении и биполярном расстройстве, а также процессы, связанные с олигодендроцитами, при интернализирующих расстройствах, при этом многие плейотропные гены демонстрировали повышенную экспрессию в тканях головного мозга плода и на ранних стадиях развития, что указывает на важные механизмы развития. 

Эти результаты подтверждают необходимость перехода к более биологически обоснованной системе психиатрической классификации, которая дополняет, а не заменяет существующую диагностику, основанную на симптомах.

К преимуществам относятся беспрецедентный размер выборки, разнообразие аналитических методов и интеграция данных по всему геному, регионам и функциям.

К ограничениям относятся неравномерное представительство предков, что потребовало ограничения большинства анализов наборами данных, аналогичными европейским; значительные различия в размерах выборок GWAS; возможность того, что межпризнаковое ассортативное скрещивание завышает корреляции; ошибочная классификация диагнозов; и различная точность диагностики в разных исследованиях.

Несмотря на эти ограничения, работа представляет собой исчерпывающую карту общей генетической архитектуры и определяет перспективные мишени для будущих исследований механизмов действия и разработки терапевтических методов.