Форма ядра клетки может влиять на успех лечения рака

Фото из открытых источников

Раковые клетки с легко деформирующимся ядром более чувствительны к препаратам, повреждающим ДНК. К таким выводам пришли учёные из Университета Линчёпинга в Швеции в новом исследовании. Результаты также могут объяснить, почему сочетание некоторых противораковых препаратов может давать эффект, противоположный ожидаемому. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.

Несколько лет назад был представлен новый тип препаратов, использующих дефицит способности раковых клеток восстанавливать поврежденную ДНК. Эти препараты, называемые ингибиторами PARP1, применяются против рака, связанного с мутациями в генах, участвующих в репарации ДНК, например, в гене рака молочной железы 1 (BRCA1).

Этот ген играет настолько важную роль в способности клеток восстанавливать серьёзные повреждения ДНК, что мутации в нём значительно увеличивают риск развития рака, часто в молодом возрасте. Риск настолько высок, что некоторые женщины с мутацией гена BRCA1 решают хирургически удалить молочные железы и яичники, чтобы предотвратить рак.

Ингибиторы PARP1 используются в здравоохранении для лечения некоторых видов рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы и предстательной железы. Однако некоторые опухолевые клетки развивают резистентность к ингибиторам PARP. В частности, рак на поздних стадиях, распространившийся по всему организму, более устойчив к этому лечению. Поэтому понимание механизмов развития этой резистентности и, возможно, её предотвращение представляют большой интерес.

Исследователи, проводившие текущее исследование, предположили, что деформируемость клеточного ядра может быть важным фактором развития резистентности к лечению. Около 150 лет назад учёные обнаружили, что у раковых клеток ядра имеют аномальную форму. Это один из первых признаков рака. Но имеет ли это какое-либо практическое значение?

«Мы теперь показываем, что деформация ядра клетки является одной из реакций на повреждение ДНК. Мы также видим, что раковые клетки с деформированным ядром сильнее повреждаются при лечении ингибиторами PARP. Возникает вопрос: можно ли использовать молекулы, которые делают ядро клетки более деформируемым, в клинической практике для усиления эффекта лечения?» — говорит руководитель исследования Франциска Лоттерсбергер из Университета Линчёпинга.

Исследователи демонстрируют, что изменение формы ядра — это активный процесс, контролируемый структурой, придающей клетке форму, — цитоскелетом. В отличие от костного скелета тела, который является жёстким и статичным, цитоскелет имеет динамическую структуру, которая постоянно формируется и разрушается.

Кроме того, исследователи модифицировали ядерную мембрану, используя комбинацию генетических и химических методов, чтобы сделать её более гибкой. Результат: усилился клеточно-уничтожающий эффект ингибиторов PARP. Причина этого заключается в том, что чем более гибкая ядерная мембрана, тем больше разрывов ДНК, вызванных ингибитором PARP, перемещается внутри ядра, и, следовательно, увеличивается риск их неправильного восстановления, что, в свою очередь, снижает выживаемость раковых клеток.

Открытие того, что более гибкое ядро клетки усиливает эффективность лечения, побудило исследователей протестировать комбинацию ингибиторов PARP и препарата, повышающего жёсткость ядра. Он предотвращает перестройку цитоскелета и уже много десятилетий используется для уничтожения раковых клеток. Клинические исследования показали, что сочетание этого препарата и ингибиторов PARP в лечении рака не улучшает, а, наоборот, ухудшает эффект. Эксперименты исследователей из Университета Ливерпуля помогают объяснить эти наблюдения. По их словам, такое сочетание делает ядро клетки более жёстким, что делает клетки более устойчивыми к лечению ингибиторами PARP. Поэтому сочетание этих препаратов, вероятно, не является хорошей идеей.