MN&FR: употребление апельсинового сока улучшает работу генов, связанных с ССЗ

Фото из открытых источников

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Molecular Nutrition & Food Research, группа исследователей изучала, как хроническое употребление апельсинового сока (OJ) влияет на транскриптомы мононуклеарных клеток периферической крови (МНПК) у здоровых взрослых, а также зависел ли ответ от индекса массы тела (ИМТ). Это было одногрупповое исследование до и после вмешательства без контрольного напитка; результаты демонстрируют транскриптомные ассоциации, но не устанавливают причинно-следственную связь. Диапазоны кратности изменений для отдельных генов были представлены в дополнительных данных, но не были подробно описаны в основном тексте.

Что, если бы основной продукт на завтрак мог незаметно настраивать гены, управляющие артериальным давлением, уровнем липидов и воспалением? Цитрусовые, особенно апельсиновый сок, содержат флаваноны, такие как гесперидин и нарингенин, которые могут влиять на тонус сосудов, обмен липидов и иммунную сигнализацию. Однако большинство людей задаются вопросом, действительно ли ежедневный стакан напитка меняет биологию организма таким образом, чтобы это было значимо, и влияет ли вес тела на реакцию организма.

Картирование активности генов в циркулирующих иммунных клетках может связать привычки приготовления пищи с результатами, которые важны для семей, хотя в механистической статье не проводилась новая оценка клинических конечных точек; в предыдущих публикациях той же группы сообщалось о снижении артериального давления и процентного содержания жира в организме при употреблении 500 мл апельсинового сока в день в течение 60 дней.

Здоровые взрослые (n = 20; 10 мужчин, 10 женщин; 21–36 лет) без хронических заболеваний употребляли 500 мл пастеризованного апельсинового сока в день в течение 60 дней, разделив его на две дозы, принятые в домашних условиях, после трехдневного перерыва в употреблении цитрусовых; во время вмешательства участники также избегали употребления цитрусовых продуктов.

Кровь брали натощак на исходном уровне (T0) и на 60-й день (T60). Выделяли мононуклеарные клетки периферической крови (МНПК) и экстрагировали общую рибонуклеиновую кислоту (РНК). Глобальное профилирование транскриптомов проводили на микрочипах Clariom D; дифференциально экспрессируемые признаки определяли при p < 0,05 с поправкой на ложноположительные результаты.

Обогащение путей проводилось с использованием GeneTrail с Киотской энциклопедией генов и геномов ( KEGG ), WikiPathways и BioCarta; сети белок-белковых взаимодействий анализировались с использованием инструмента поиска для извлечения взаимодействующих генов/белков (STRING).

Предсказанные факторы транскрипции были идентифицированы с помощью Enrichr. Цели микроРНК (miRNA) были получены с помощью Mienturnet/miRTarBase; цели длинных некодирующих РНК ( lncRNA ) – с помощью LncRRIsearch; изменения малых ядрышковых РНК (snoRNA) также были каталогизированы. Для анализа ассоциаций с заболеваниями использовалась база данных Comparative Toxicogenomics.

Молекулярный стыковочный метод in silico (SwissDock) протестировал метаболиты флаванона фазы II (например, глюкурониды/сульфаты гесперетина и нарингенина) и катаболиты, полученные из кишечника, против факторов транскрипции, включая субъединицу 1 ядерного фактора каппа B (NF-κB), рецептор арильных углеводородов (AHR), рецептор, активируемый пролифератором пероксисом альфа (PPARA), активирующий фактор транскрипции 4 (ATF4), активатор плазминогена, урокиназу (PLAU), протоонкоген (MYC), ядерный респираторный фактор 1 (NRF1), Инь-Ян 1 (YY1), фактор транскрипции, специфичный для трансформации E26 (ETS), ELK4 (ELK4), RELA (субъединица p65 NF-κB), рецептор ретиноида X альфа (RXRA)), фактор регуляции интерферона 9 (IRF9) и опухолевый белок 53 (TP53). Анализ подгрупп проводился для сравнения участников с нормальным весом (NW) и избыточным весом (OW) по ИМТ.

Хроническое потребление апельсинового сока привело к ремоделированию транскриптома мононуклеарных клеток периферической крови (МПК): было изменено 3790 олигонуклеотидов, включая 1705 генов, кодирующих белки (в основном с пониженной экспрессией), 66 микроРНК, 19 днРНК и 67 мноРНК. Главные компоненты, дискриминантный анализ методом частичных наименьших квадратов (PLS-DA) и кластерный анализ успешно разделили T60 и T0, что указывает на наличие стойкого сигнала вмешательства.

Обогащенные пути, сопоставленные с контролем артериального давления (синтез/секреция альдостерона, секреция ренина, сигнализация, связанная с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента), липидный обмен веществ (термогенез, адипогенез, β-окисление жирных кислот митохондрий), воспаление (toll-подобный рецептор, фактор некроза опухоли, интерлейкин-17 (IL17)), клеточная адгезия (фокальная адгезия, актиновый цитоскелет) и основные сигнальные оси (митоген-активируемая протеинкиназа (MAPK), рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR2), фосфоинозитид 3-киназа-Akt (PI3K-Akt), рецептор эпидермального фактора роста  EGF), циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), инсулин и конечный продукт продвинутого гликирования - рецептор для конечных продуктов продвинутого гликирования). Дополнительное обогащение включало сигнализацию AHR и процессинг белков эндоплазматического ретикулума (ER).

К узлам белок-белкового взаимодействия относятся серин/треониновая киназа AKT1, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), катенин бета-1 (CTNNB1), белок теплового шока 90 альфа (HSP90AA1) и эукариотический фактор удлинения 2 (EEF2).

Кардиометаболическая значимость проявилась на генном уровне. Активность генов, связанных с артериальным давлением, никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT) и пиринового домена, содержащего 3 семейства NLR (NLRP3), была снижена, как и активность члена 2 группы А подсемейства 4 ядерных рецепторов (NR4A2), регулятора циркадных ритмов 1 (PER1), индуцируемой солью киназы 1 (SIK1), рецептора 183, сопряженного с G-белком (GPR183), и киназы 1, регулируемой сывороткой/глюкокортикоидами (SGK1), что соответствует механизмам, способствующим снижению артериального давления.

Снижение уровня воспалительных медиаторов: IL1B, IL6, простагландин-эндопероксидсинтазы 2 (PTGS2 /COX-2) и регулятора сигнализации G-белка 1 (RGS1), что согласуется с ослабленной активностью NF-κB и сниженным тонусом цитокинов.

Программы липидов/адипоцитов также сместились: гены, такие как фактор 4, подобный Круппелю (KLF4), взаимодействующая с рецептором серин/треонин-протеинкиназа 1 (RIPK1), перилипин-2 (PLIN2) и мотив хемокина 8 CXC (CXCL8), сместились в сторону профиля, связанного с лучшим контролем метаболизма.

Некодирующие слои отражали эти тенденции. Среди 66 изменённых микроРНК, уровень видов, связанных с потерей веса (например, семейства miR-548, miR-1185-1), увеличился, в то время как уровень miR-640 и miR-1248, связанных с воспалением, снизился; уровень miR-1305 увеличился, что, как сообщается, связано с противовоспалительным эффектом.

Изменилось 19 lncRNA, включая снижение экспрессии гена-хозяина малой ядрышковой РНК 16 (SNHG16) и повышение экспрессии транскрипта, связанного с апоптозом при раке мочевого пузыря (AATBC), регулятора пластичности адипоцитов человека. Изменилось 67 snoRNA, 61 из которых были снижены, включая уменьшение числа членов кластера RPL13A (SNORD U32/U33/U34/U35), что связано с уменьшением окислительного стресса и воспаления.

Согласно дополнительным данным, кратность изменения экспрессии этих классов РНК варьировалась в зависимости от транскрипта, обычно в диапазоне от −1,5 до −8,0 для признаков с пониженной экспрессией и от +1,5 до +5,0 для признаков с повышенной экспрессией. Картирование заболеваний позволило связать эту сигнатуру с сердечно-сосудистыми заболеваниями, гипертонией, диабетом, ожирением и нарушениями метаболизма глюкозы, что подчеркивает клиническую значимость.

Участники с избыточным весом продемонстрировали уникальную модуляцию путей липидного обмена и адипогенеза, характеризующуюся отчетливой регуляцией гликогенсинтазы киназы 3 бета (GSK3B), киназы 6 рецептора, сопряженного с G-белком (GRK6) и микроРНК, включая miR-548i и miR-1292-3p. Участники с нормальным весом продемонстрировали уникальную модуляцию воспалительных путей, характеризующуюся изменениями в сигнальном преобразователе и активаторе транскрипции 3 (STAT3), члене 6 семейства переносчиков растворенных веществ 16 (SLC16A6), В-клеточной лимфоме 2 (BCL2), MAPK1 и miR-1185-2-5p. Таким образом, два человека, пьющие один и тот же апельсиновый сок, могут испытывать разные молекулярные преимущества в зависимости от ИМТ.

Молекулярный докинг подтвердил прямые взаимодействия между метаболитами флаванонов фазы II (например, гесперетин-3-глюкуронид, гесперетин-7-глюкуронид, гесперетин-3-сульфат; нарингенин-4-глюкуронид, нарингенин-7-глюкуронид) и факторами транскрипции, включая NFKB1, AHR, PPARA, ATF4, PLAU, NRF1, IRF9, MYC, YY1, ELK4, RELA, RXRA и TP53, с диапазоном свободной энергии от −6,29 до −9,63 ккал/моль; взаимодействия <-6 ккал/моль считались значимыми, что указывает на возможный путь от метаболитов сока к эффектам регуляции генов.

Ежедневный апельсиновый сок, привычный продукт питания, перепрограммировал генные сети иммунных клеток, связанные с артериальным давлением, липидами и воспалением, вызвав многоуровневые изменения в генах, кодирующих белки, микроРНК, днРНК и мякРНК. Предсказанные взаимодействия между метаболитами флаванона и факторами транскрипции, включая NFKB1, AHR и PPARA, подтверждают механистическую достоверность этого процесса.

Важно отметить, что стратифицированные по ИМТ эффекты показали, что у взрослых с избыточным весом преобладают липидные пути, в то время как у взрослых с нормальным весом наблюдалось смещение воспалительных путей. Однако результаты ограничены небольшим размером выборки (n=20), отсутствием контрольного напитка, использованием платформы микрочипов и исследовательским характером стыковки in-silico, которая остаётся лишь гипотезой. 

В будущих исследованиях необходимо объединить данные о кратности изменения величины с целевыми функциональными анализами для валидации этих транскриптомных сигнатур. Для пациентов и врачей это поможет адаптировать «простые» диетические рекомендации к массе тела, чтобы превратить обычный напиток в более точный кардиометаболический рычаг.

Персонализированное питание требует как молекулярных доказательств, так и практического применения; эти результаты дают первые молекулярные данные, которые могут быть использованы для разработки таких индивидуальных рекомендаций по питанию. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих транскриптомных эффектов и их интерпретации в клинические результаты.

* Информация представлена исключительно в ознакомительных целях и не служит рекомендацией для лечения заболеваний