Ученые обнаружили «3D-организатор генома», связанный с фертильностью и раком

Фото из открытых источников

Исследовательская группа Киотского университета открыла STAG3-когезин, новый митотический когезиновый комплекс, который способствует формированию уникальной архитектуры ДНК сперматогониальных стволовых клеток (ССК) – стволовых клеток, дающих начало сперматозоидам. Этот «организатор ДНК» критически важен для сперматогенеза у мышей: без STAG3 ССК не могут правильно дифференцироваться, что приводит к проблемам с фертильностью.

У людей исследователи обнаружили, что STAG3 активно экспрессируется в иммунных B-клетках и B-клеточных лимфомах (вид рака крови), а его блокирование замедляет рост этих клеток. Это открытие может открыть путь к новым стратегиям лечения бесплодия и некоторых видов рака. Результаты данного исследования опубликованы в журнале Nature Structural & Molecular Biology.

В нашем организме существует множество различных типов клеток, но все они содержат одну и ту же ДНК. Уникальность каждого типа клеток заключается в том, как эта ДНК модифицируется, упаковывается, сворачивается и организуется. Представьте себе ДНК как очень длинную нить. Внутри каждого ядра около двух метров этой нити ДНК должны быть свёрнуты и храниться в пространстве, меньшем толщины человеческого волоса.

Эта структура высокоорганизована, со специальными границами, называемыми изоляцией, которые разделяют различные области ДНК и контролируют включение или выключение генов. Кольцеобразные белковые комплексы, называемые когезинами, играют ключевую роль в создании этих границ. Ранее считалось, что когезиновые комплексы существуют в двух основных формах: митотические когезины (содержат STAG1 или STAG2 вместе с RAD21) и мейотические когезины (содержат STAG3 вместе с REC8 или RAD21L).

Половые клетки уникальны, поскольку они передают ДНК следующему поколению и претерпевают значительные изменения в фолдинге ДНК в процессе развития. В процессе развития эти клетки подвергаются масштабной реорганизации упаковки ДНК. В частности, половые клетки обладают уникальным способом организации ДНК с необычно слабыми границами, но учёные пока не понимают, как это происходит.

Поскольку комплексы когезина способствуют границам ДНК, а SSC представляют собой митотически делящиеся клетки перед вступлением в мейоз, исследовательская группа решила составить карту расположения различных белков когезина в SSC, культивируемых in vitro, и какие белки присутствовали в каждом месте.

Они обнаружили, что RAD21, который обычно взаимодействует со STAG1 или STAG2 при делении клеток, взаимодействует со STAG3. Ранее считалось, что этот белок функционирует только во время мейоза. Используя иммунопреципитацию с масс-спектрометрией (метод, позволяющий определить, какие белки склеиваются), они подтвердили, что RAD21 и STAG3 образуют комплекс, обнаружив новый тип когезина, который они назвали STAG3-когезином.

Чтобы выяснить, как действует этот новый комплекс, исследователи создали in vitro два типа генетически модифицированных стволовых клеток (СК): один набор полностью лишён STAG3, а другой содержал только STAG3 (без STAG1 или STAG2). Они обнаружили, что когезин STAG3 отвечает за необычно слабые границы ДНК в СК.

Что особенно важно, у мышей, у которых отсутствовал STAG3, стволовые клетки яичников не могли эффективно перейти от стадии стволовых клеток к следующей стадии развития сперматозоидов. Это приводило к проблемам с фертильностью, что свидетельствует о том, что STAG3-когезин не только организует ДНК, но и критически важен для правильного развития половых клеток.

Поскольку STAG3 функционирует в митотически делящихся клетках, учёные исследовали, может ли он функционировать и в других типах клеток человека. Анализируя большие наборы данных всех типов клеток человека, они обнаружили, что STAG3 высоко экспрессируется в иммунных B-клетках и в B-клеточных лимфомах, одном из видов рака крови. Интересно, что блокирование STAG3 приводило к значительному замедлению роста клеток этих лимфом в лабораторных исследованиях, что позволяет предположить возможность изучения STAG3 в качестве потенциальной мишени для будущих исследований рака.

Данное исследование выявило STAG3-когезин как новый тип ДНК-организующего белкового комплекса, функционирующий совершенно иначе, чем ранее известные комплексы. Благодаря его уникальным свойствам, дальнейшие исследования этого комплекса, как ожидается, позволят нам лучше понять, как активность генов контролируется посредством организации ДНК. Одним из самых поразительных открытий стало то, что простое изменение уровня STAG3 может изменить долю стволовых клеток в яичках. Это предполагает существование нового механизма, регулирующего состояние SSC на границе между нормальным делением клеток и началом мейоза.

Помимо исследований половых клеток, открытие того, что блокирование STAG3 замедляет рост В-клеточных опухолей, указывает на возможную роль STAG3 в будущих исследованиях рака. Хотя для точного понимания механизмов необходимы дополнительные исследования, эти результаты открывают новые перспективы, которые могут способствовать развитию биологии стволовых клеток, репродуктивной медицины и лечения рака.