Генетические маркеры могут помочь предотвратить старческую слабость

Фото из открытых источников

Новое исследование, проведённое учёными из Каролинского института (Швеция), выявило генетические варианты, связанные с развитием старческой дряхлости у пожилых людей. Исследование, опубликованное в журнале Nature Aging, предлагает новый взгляд на этиологию старческой дряхлости. 

Старение — сложный процесс, характеризующийся постепенным ухудшением физиологических функций, необходимых для выживания и фертильности. Дряхлость — клинически значимый фенотип старения, при котором организм теряет устойчивость и становится более уязвимым к падениям, инфекциям и другим стрессам. Повышенная дряхлость также может повышать риск госпитализации и смерти.

В настоящее время не существует золотого стандарта для измерения старческой дряхлости. Тем не менее, для выявления групп риска разработано несколько оценочных шкал, включая Шкалу риска госпитальной старческой дряхлости (HFRS). HFRS — это относительно новая шкала для измерения старческой дряхлости, которая пересекается с существующими определениями старческой дряхлости, такими как индекс старческой дряхлости (углубленный обзор общего состояния здоровья) и фенотип старческой дряхлости (углубленный обзор конкретных физических характеристик, таких как слабость, заторможенность, истощение, низкая физическая активность и потеря веса).

Предыдущие исследования, посвященные изучению причинных факторов, связанных с дряхлостью, были сосредоточены на моделях индекса дряхлости и фенотипа, а также на выявлении специфических генетических вариантов, повышающих риск развития дряхлости. Настоящее исследование является первым, в котором генетика дряхлости оценивается с использованием индекса старческой ремиссии (HFRS).

Исследователи провели общегеномное ассоциативное исследование синдрома ГЛПС в базе данных FinnGen для выявления генетических вариантов, связанных с дряхлостью. FinnGen — это крупный национальный генетический ресурс, содержащий геномы и данные о здоровье более 500 000 доноров финского биобанка. Он используется для понимания генетической основы заболеваний.  

Они воспроизвели значимые варианты в Британском биобанке (UK Biobank) с объёмом выборки более 400 000 геномов, как на уровне отдельных вариантов, так и с помощью полигенных шкал риска (PRS). После этого был проведён метаанализ результатов FinnGen и UK Biobank. Шкалы риска (PRS) для HFRS были рассчитаны на основе сводной статистики общегеномного ассоциативного исследования FinnGen. Затем эти результаты были проанализированы на предмет их связи со смертностью и госпитализациями в Британском биобанке. 

Они провели анализ ассоциаций белков и колокализации, чтобы определить приоритетность генов и выявить причинные варианты.

В ходе исследования было выявлено 53 значимых генетических варианта, связанных с дряхлостью, 45 из которых были новыми и ранее не описанными для каких-либо признаков. Эти варианты были сопоставлены с 41 геном, 6 из которых были новыми. При исследовании репликации около 6% ведущих вариантов реплицировались со строгой общегеномной значимостью (P < 5 × 10⁻⁸) в Биобанке Великобритании, в то время как около 17% достигли номинальной значимости (P < 0,05) в Биобанке Великобритании, а 97% достигли номинальной значимости в метаанализе.

Анализ колокализации выявил несколько причинных генов, включая CHST9, C6orf106 (ILRUN), KHK, MET, APOE, CGREF1 и PPP6C. Среди этих генов CHST9 кодирует фермент, необходимый для межклеточного взаимодействия и передачи сигнала; C6orf106 (ILRUN) является регулятором воспаления и липидного обмена; CGREF1 связан с регуляцией клеточного цикла и адгезией; APOE в значительной степени связан с болезнью Альцгеймера; а PPP6C участвует в регуляции сигнального пути ядерного фактора κB.   

Несмотря на функциональное разнообразие, гены C6orf106 (ILRUN), CHST9, CGREF1 и PPP6C в совокупности связывают иммуновоспалительную модуляцию, клеточные взаимодействия и клеточную адгезию с хрупкостью.

Анализ экспрессии белков показал, что повышенные уровни CGREF1 и NECTIN2 и сниженные уровни MET и APOC1 связаны с более высокими показателями по синдрому ГЛПС. Имеющиеся данные связывают повышенный уровень NECTIN2 с болезнью Альцгеймера, а пониженный уровень APOC1 — со снижением когнитивных функций и старческой астенией. Однако ни одно исследование не связывало CGREF1 или MET с дряхлостью, что указывает на новую взаимосвязь.

Анализ обогащения типов клеток выявил повышенную экспрессию идентифицированных генов в различных тканях мозга, включая лимбическую систему, головной мозг, зрительную кору, мозжечковое полушарие и мозжечок. Эти результаты подтверждают участие центральной нервной системы в развитии старческой астении.

Исследование показало, что шкалы HFRS-PRS эффективно предсказывают риск развития старческой астении, ранней астении, смертности и госпитализаций. Поскольку у большинства людей астения развивается в относительно более позднем возрасте, оценка риска с помощью PRS может способствовать снижению астении на ранних стадиях посредством эффективных вмешательств. Согласно исследованию, наследуемость астении, измеренной по шкале HFRS, составляет около 6%, как и предыдущие оценки для других показателей астении.

В целом, исследование раскрывает новые генетические факторы, влияющие на старческую дряхлость, и проливает свет на её биологическую основу. Это поможет выявлять людей из группы риска уже в среднем возрасте, когда ещё есть время предотвратить старческую дряхлость.

Результаты исследования также подтверждают существующие данные о роли иммуновоспалительных процессов и функций нервной системы в этиологии старческой астении. Дальнейшие исследования должны изучить роль этих функций в развитии когнитивной астении. 

В исследовании для определения старческой дряхлости использовались клинические диагнозы из регистров. Этот подход имеет как преимущества, так и недостатки. Одним из существенных преимуществ является то, что государственное здравоохранение в Финляндии и Великобритании финансируется преимущественно за счёт налогов, и каждый гражданин имеет равный доступ к услугам здравоохранения. Однако одним из недостатков является то, что эти регистры могут занижать данные о некоторых заболеваниях, а также может существовать задержка между появлением симптомов и постановкой официального диагноза.

Более того, исследование выявило более слабые генетические ассоциации в UK Biobank по сравнению с FinnGen, что может быть связано с различиями в процессе регистрации. В UK Biobank участие добровольное, тогда как FinnGen использует национальные когорты и выборки госпитализированных пациентов из биобанка. Авторы отмечают, что в целом более низкая распространенность старческой дряхлости в UK Biobank также могла способствовать более низкой частоте репликации в наборе данных.