Новые методы лечения с использованием наночастиц нацелены на двух основных убийц

Фото из открытых источников

РНК-вакцины, упакованные в крошечные жирные контейнеры, называемые наночастицами, спасли десятки миллионов от COVID-19. Теперь исследователи пытаются использовать похожие наночастицы для борьбы с двумя другими основными убийцами: дыхательной недостаточностью, вызванной инфекциями легких, такими как грипп, и атеросклерозом, который приводит к сердечным приступам и инсультам. В обоих случаях эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды, дают сбой, подавляя ключевые гены. Новое исследование, представленное на встрече Американского химического общества (ACS) здесь на этой неделе, показывает, что наночастицы, несущие полезную нагрузку РНК, могут снова активировать гены, обещая устранить болезни в их корне.

Наночастицы — это знакомый инструмент в медицине, но схема их использования для лечения эндотелиальных клеток — «превосходная работа», говорит Роберт Лангер, пионер наночастичной терапии в Массачусетском технологическом институте. Вон Хёк Су, эксперт по биоматериалам в Университете Нью-Гемпшира, организовавший научную сессию на встрече ACS, отмечает, что результаты являются предварительными, но называет их «очень интересными и многообещающими». Они были опубликованы на сервере препринтов bioRxiv в январе.

Атеросклероз и дыхательная недостаточность из-за инфекций, таких как грипп, могут показаться мало похожими. Но оба заболевания связаны с воспалением эндотелиальных клеток. В случае острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) воспаление заставляет эндотелиальные клетки в капиллярах, прилегающих к крошечным воздушным мешочкам легких, или альвеолам, снижать уровень KLF2, белка «транскрипционного фактора», который помогает регулировать ряд других генов, необходимых для здорового функционирования клеток. В результате эти капилляры становятся пористыми, пропуская жидкость в альвеолы, что препятствует диффузии кислорода в кровь, что часто приводит к смерти пациентов.

При атеросклерозе первоначальное накопление жировых отложений, называемых бляшками, нарушает нормальный плавный ток крови, заставляя близлежащие эпителиальные клетки вырабатывать меньше фермента, метаболизирующего липиды, называемого PLPP3. Это приводит к дальнейшему воспалению и накоплению бляшек, которые могут закупорить артерии и вызвать сердечный приступ или оторваться и вызвать инсульт.

Существующие методы лечения, такие как механические респираторы для пациентов с ОРДС и препараты для снижения уровня холестерина при атеросклерозе, не решают напрямую проблему дисфункции эпителиальных клеток. Поэтому несколько лет назад исследователи под руководством Мэтью Тиррелла, инженера-химика из Чикагского университета, решили выяснить, смогут ли они разработать наночастицы для доставки копий матричных РНК для KLF2 или PPLP3 в клетки, которые с ними не справляются. Они надеялись, что сообщения матричных РНК будут прочитаны клеточным механизмом по производству белков и выпустят копии белков, восстанавливая здоровую функцию больных клеток.

Чтобы направить наночастицы к клеткам, команда Тиррелла снабдила их коротким фрагментом белка, или пептидом, предназначенным для связывания с VCAM1 — рецептором клеточной поверхности, обнаруженным на воспаленных эпителиальных клетках.

На встрече ACS Чжэнцзе Чжоу, постдок в лаборатории Тиррелла, сообщил, что в пробирке частицы нацелились на дисфункциональные эпителиальные клетки, оставив нормальные эпителиальные клетки в покое. Их РНК-груз увеличил производство KLF2 и PPLP3, как и ожидалось. А в мышиных моделях ОРДС и атеросклероза наночастицы увеличили уровни этих желаемых белков и облегчили признаки заболевания.

Например, у мышей, инфицированных вирусом гриппа H1N1, наночастицы снизили тяжесть поражения легких и иммунную активность, характерную для ОРДС, примерно вдвое. В тестах на атеросклероз у обработанных животных наблюдалось снижение сосудистого воспаления в месте образования бляшек на 83%. Их бляшки также демонстрировали признаки стабилизации и становились менее склонными к разрыву и возникновению сердечного приступа или инсульта.

Чжоу признает, что «еще предстоит преодолеть множество барьеров». Например, прошлые исследования показали, что наночастицы, которые, как кажется, работают на мышах, иногда вызывают иммунные реакции у более крупных животных, включая людей. Но Су считает, что новые наночастицы могут обойти эту проблему, поскольку они «очень хорошо определены» и, таким образом, с меньшей вероятностью будут включать в себя компоненты, запускающие иммунную систему.

Еще одним препятствием, отмечает Чжоу, является то, что восстановление здоровой функции больших тканей потребует гораздо больших доз РНК, чем те, которые используются в вакцинах, что повышает вероятность побочных эффектов. Однако, добавляет он, врачи могли бы обойти это, просто сделав несколько уколов, каждый с низкой дозой. «Мы можем делать это повторно», — говорит Чжоу. Если эти ранние результаты подтвердятся, миллионы людей могут получить пользу.