Ученые выяснили, почему с возрастом накапливаются «зомби-клетки»

Фото из открытых источников

С возрастом система клеточной переработки ослабевает, что затрудняет иммунным клеткам удаление из организма стареющих «клеток-зомби». Полная версия исследования была опубликована в журнале Nature Aging.

В каждом человеческом организме есть клетки, которые окончательно перестали делиться, но не погибли. В молодости иммунная система их выводит, но с возрастом они накапливаются в органах и способствуют развитию заболеваний.

В ходе исследований на мышах группа ученых выяснила, что часть этого накопления происходит из-за системы переработки отходов внутри клеток, которая ослабевает с возрастом. Когда система ослабевает, иммунные клетки, которые должны удалять оставшиеся клетки, справляются со своей задачей хуже, а соединение, которое её активизирует, поддерживало уровень стареющих клеток у старых мышей ближе к уровню молодых мышей.

Ученые называют эти оставшиеся клетки стареющими клетками.

«У старых животных возрастные изменения как в стареющих клетках, так и в иммунных клетках, ответственных за их удаление, позволяют этим клеткам-зомби накапливаться и играть роль в развитии заболеваний», — сказала профессор Ана Мария Куэрво из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна ( Einstein College of Medicine ). «Восстановив клеточную переработку, мы, возможно, сможем помочь собственным защитным механизмам организма более эффективно удалять эти клетки».

Стареющие клетки продолжают активно работать после прекращения деления. Они продолжают посылать химические сигналы, и некоторые из этих сигналов подталкивают здоровые соседние клетки к тому же состоянию застоя. Другие сигналы заставляют иммунные клетки проводить очистку. В молодом организме эта очистка лишь ненадолго поддерживает существование стареющих клеток.

Ученые относят накопление стареющих клеток к числу факторов, вызывающих старение. В этот список также входит ослабевающая способность организма к переработке изношенных частей, и данная работа связывает эти два аспекта.

Белки выполняют большую часть работы внутри клеток и изнашиваются. В одной из систем переработки вспомогательные молекулы, называемые шаперонами, отбирают определенные белки и переносят их в небольшие мешочки, где они перевариваются. Ученые называют это опосредованной шаперонами аутофагией, или CMA, а аутофагия — это научный термин, обозначающий процесс расщепления клеткой собственных частей.

Более ранние исследования показали, что CMA ослабевает с возрастом в большинстве тканей. Команда вырастила клетки из ушей молодых и старых мышей и использовала препарат, чтобы вызвать их старение.

Молодые клетки реагировали повышением уровня CMA, тогда как клетки старых мышей изначально имели меньший уровень CMA и вообще не повышали его. Молодые клетки с отключенной функцией CMA в итоге стали похожи на старые клетки, имея почти половину общих изменений в белковом составе.

Они также выделяли другую смесь веществ, и здоровые клетки, погруженные в эту жидкость, сами начинали проявлять признаки старения.

Клетки иммунной системы, которые выполняют большую часть этой работы по очистке, называются макрофагами, которые поглощают отмирающие клетки и клеточный мусор. Как у самцов, так и у самок мышей, старые макрофаги имели меньший уровень CMA, чем молодые, а жидкость из стареющих клеток также снижала уровень CMA в молодых макрофагах.

Без CMA макрофаги поглощали меньше погибающих клеток. Команда исследователей выяснила, что часть проблемы связана с сенсором на макрофаге, называемым рецептором, который считывает метку «не ешь меня» на других клетках. Когда этот рецептор улавливает метку, он дает макрофагу команду воздержаться.

Здоровые макрофаги втягивают рецептор внутрь и расщепляют его, но его концентрация оставалась выше в макрофагах без CMA и в старых макрофагах. Иными словами, в очистные ячейки постоянно поступал сигнал остановки, который они не могли отключить. Исследователи пришли к выводу, что CMA помогает макрофагам отключать этот сигнал, чтобы они могли поглощать нежелательные клетки.

Чтобы проверить это на живых животных, команда вывела мышей, у которых макрофаги не содержали CMA. Примерно в 23 месяца у самцов в печени, легких и жировой ткани вокруг репродуктивных органов было больше стареющих клеток, чем у обычных мышей.

У женщин разница была менее выражена. У обоих полов также было больше мертвых клеток в печени, которые не были удалены. У мышей, у которых в макрофагах отсутствовал CMA, заживление также происходило медленнее.

Через 15 дней у этих 12-месячных мышей образовалась небольшая круглая ранка диаметром около четверти дюйма (6 миллиметров), которая была больше, чем у обычных мышей, и в ней содержалось больше клеток с маркером старения.

Способ создания этих мышей, предложенный командой, также позволил удалить CMA из некоторых близкородственных иммунных клеток, и эти клетки, возможно, сыграли свою роль.

Ранее лаборатория Куэрво разработала соединение под названием CA77.1, которое повышает уровень CMA, и оно защищено патентом США, зарегистрированным на нее и ее коллегу Эврипидиса Гаватиотиса.

Команда исследователей смешала его с желатиновыми гранулами и скармливала мышам в течение пяти месяцев, начиная с 18-месячного возраста.

Впоследствии у мышей, подвергшихся лечению, уровень стареющих клеток в жировой ткани, печени и легких был близок к уровню шестимесячных мышей, в то время как у нелеченых старых мышей его было больше.

Группы были небольшими, в основном от пяти до шестнадцати мышей, и команда в основном сообщала, как каждая старая группа сравнивалась с молодыми мышами. Старые макрофаги, обработанные этим соединением в течение двух дней, поглощали тестовые частицы примерно так же хорошо, как и молодые.

Исследователи видят в этом признак того, что часть положительного эффекта достигается за счет иммунной системы. Это соединение также помогло самцам мышей, которым вводили препарат, вызывающий рубцевание легких, смоделировать человеческое заболевание, называемое идиопатическим легочным фиброзом. Мыши, у которых лечение началось через два дня после травмы, сохранили больший вес и имели меньше рубцов, чем мыши, у которых лечение началось через неделю.

Ни один из этих методов не был протестирован в качестве лечения на людях. Пока что команда обнаружила связь только у людей: в легочной ткани четырех человек с идиопатической легочной фиброзом содержалось меньше ключевого белка, необходимого для развития CMA, чем в ткани четырех человек без этого заболевания.

«Наше исследование связывает два основных фактора старения — снижение уровня CMA и клеточное старение — и впервые показывает, как их взаимодействие позволяет стареющим клеткам избегать уничтожения иммунной системой в старых организмах», — сказала Куэрво. «Мы также обнаружили, что вместо того, чтобы пытаться уничтожить клетки-зомби, мы можем восстановить их взаимодействие с иммунной системой, чтобы организм мог избавиться от них естественным путем. Следующая задача — определить, можно ли в конечном итоге разработать этот подход в качестве безопасного метода лечения возрастных заболеваний у людей».

В настоящее время нет возможности напрямую измерить CMA у живых людей, поэтому исследователи оценивают его по активности определенных генов. Следующим шагом была бы проверка безопасности бустерной дозы вакцины против аллергии на коровье молоко для человека, однако в данной работе такое исследование не проводилось.