Ученые нашли ключ к загадке женского иммунитета: более 1000 генетических переключателей

Фото из открытых источников

У женщин диагностируют аутоиммунные заболевания гораздо чаще, чем мужчин, и новые исследования Института медицинских исследований Гарван и UNSW Sydney могут помочь объяснить причину. Аутоиммунные заболевания возникают, когда иммунная система ошибочно нацеливается на здоровые ткани организма. Волчанка, например, может поражать до девяти женщин на каждого мужчину, однако генетические факторы, лежащие в основе этого поразительного различия, остаются плохо изученными.

Исследователи уже выявили более 1000 генетических переключателей, которые ведут себя по-разному в женских и мужских иммунных клетках. Эти различия, по-видимому, способствуют большей активности воспалительных путей у женщин, предлагая новое биологическое объяснение того, почему женщины могут быть более восприимчивы к аутоиммунным заболеваниям.

Результаты, опубликованные в The American Journal of Human Genetics, дают дополнительные доказательства того, что болезни могут развиваться и проявляться по-разному у мужчин и женщин. Они также подчеркивают важность включения обоих полов в медицинские исследования, которые исторически сильно зависели от мужских исследовательских групп.

«Наши результаты показывают, что иммунную систему нужно изучать с учётом секса. Хотя мы знаем, что иммунная система мужчин и женщин различается, многие исследования всё равно упускают из виду эти различия, что может ограничивать наше понимание болезней и, соответственно, предвзятыми вариантами лечения», — говорит доктор Сейхан Язар из Гарвана, первый автор исследования.

Изучение иммунных клеток по одной

В течение многих лет исследователи, изучавшие иммунные различия между полами, были ограничены технологиями. Традиционный анализ объёма крови измеряет среднюю активность по множеству клеток, что может скрывать важные различия в поведении определённых типов клеток.

Новые одноклеточные технологии позволили изучать отдельные иммунные клетки гораздо более детально. По мнению исследователей, это первое исследование, в котором изучаются иммунные различия между мужчинами и женщинами с одноклеточным разрешением в столь масштабном масштабе.

Команда секвенировала более 1,25 миллиона периферических мононуклеарных клеток крови — иммунных клеток, циркулирующих в кровотоке — почти у 1000 здоровых людей. Участники входили в когорту OneK1K — крупного австралийского исследовательского проекта, созданного для изучения того, как генетика влияет на отдельные иммунные клетки в большой популяции.

Чёткие различия проявились, когда исследователи сравнивали клеточные профили самцов и самок. У мужчин было больше моноцитов — иммунных клеток, которые служат ранними реагентами на угрозы. Их генная активность также была более направлена на поддержание фундаментальных клеток и производство белка. Для сравнения, у женщин было больше В-клеток и регуляторных Т-клеток. Их иммунные клетки также проявляли гораздо большую генетическую активность, связанную с воспалительной деятельностью.

«Хотя такой высокореактивный иммунный профиль даёт женщинам преимущество в борьбе с вирусными инфекциями, он имеет биологический компромисс: большую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. С другой стороны, мужские иммунные клетки менее подвержены воспалениям, что делает мужчин в целом более восприимчивыми к инфекциям и нерепродуктивным видам рака», — говорит соавтор доктор Сара Баллуз, старший преподаватель UNSW.

Более реактивная иммунная система может обеспечить ценную защиту, поскольку она лучше готова реагировать на реальные угрозы. Однако поддержание этого повышенного уровня готовности также может увеличить вероятность иммунного «дружественного огня», когда организм ошибочно атакует собственные здоровые ткани и провоцирует аутоиммунные заболевания.

Более 1000 генетических переключений выявляют скрытый паттерн

Изучение отдельных клеток позволило исследователям выявить гендерные различия, которые ранее с использованием объёмных образцов крови не могли заметить. Команда сосредоточилась на генетических переключателях, которые функционируют у одного пола, но не у другого. Известные как «количественные локусы признаков экспрессии», эти переключатели можно рассматривать как регуляторы объёма, влияющие на то, насколько сильно определённые гены активируются или подавляются.

Исследователи часто предполагали, что различия между мужской и женской иммунной системами во многом обусловлены половыми хромосомами X и Y. Новые результаты опровергли эти ожидания. Генетические переключения, специфичные для пола, были гораздо менее сосредоточены на половых хромосомах, чем предполагали исследователи. Вместо этого большинство из них располагались на аутосомах, то есть неполых хромосомах, общих у мужчин и самок. Всего исследователи выявили более 1000 генетических переключатель, специфичных для пола, в этих регионах.

Генетические признаки того, почему волчанка поражает больше женщин

Некоторые из этих генетических контролей были напрямую связаны с аутоиммунными заболеваниями. Исследователи выявили конкретные варианты, влияющие на экспрессию двух генов, связанных с системной красной волчанкой, ориентированной на женщин. Это открытие может помочь объяснить, почему волчанка у женщин встречается примерно в девять раз чаще, чем у мужчин.

Генетика сама по себе не определяет риск аутоиммунных заболеваний. Другие факторы, включая гормоны, также играют важную роль. Тем не менее, эти генетические различия, по-видимому, создают чёткую биологическую отправную точку, которая может влиять на восприимчивость человека к болезням.

«Это первый раз, когда мы показали, что эти различия проявляются на уровне генетического контроля, что даёт новый уровень понимания человеческого иммунитета», — говорит доктор Баллуз. «Показав, что гены, склонные к женскому уклону, сильно обогащены воспалительными путями, у нас теперь есть ещё одно биологическое объяснение того, почему иммунная система может легче ошибочно атаковать собственные ткани организма у женщин.»

Результаты также могут иметь последствия для людей, живущих с аутоиммунными заболеваниями, такими как волчанка. Современные методы лечения не одинаково эффективны для всех, и многие широко используемые методы в целом подавляют иммунную активность по всему организму. Выявляя отдельные генетические пути, участвующие в мужском и женском иммунитете, исследования указывают на будущее, в котором лечение сможет быть более точно направлено на конкретную форму заболевания пациента, а не на ослабление всей иммунной системы.

«Наши результаты дают убедительные доказательства того, что женские и мужские аутоиммунные заболевания могут отличаться от одного и того же, и способы их лечения могут быть не обязательно одинаковыми. В настоящее время клиницисты используют универсальный подход к лечению большинства аутоиммунных заболеваний — необходим более инклюзивный подход», — говорит доктор Язар.

«Если мы хотим реализовать потенциал прецизионной медицины, нам нужно понять эти фундаментальные биологические переменные», — говорит профессор Джозеф Пауэлл, состарший автор и директор программы трансляционной геномики Гарвана. «Лечение должно быть адаптировано не только под заболевание, но и на то, как работает иммунная система пациента на базовом генетическом уровне.»