Ученые объяснили, что отражают биологические часы

Фото из открытых источников

Люди могут иметь одинаковый календарный возраст, но при этом значительно различаться по состоянию здоровья и особенностям функционирования клеток. Биологический возраст призван отразить эти различия, но инструменты, используемые для его оценки, измеряют не одно и то же.

Анализ крови пожилых людей показывает, что пять широко используемых эпигенетических часов отражают различные аспекты биологии старения. Результаты нового исследования были опубликованы в журнале npj Aging. Также авторы разработали показатели активности генов, которые часто демонстрировали более сильную связь с заболеваниями, физическим упадком и риском смерти.

Эпигенетические часы считывают метилирование ДНК — химические метки, прикрепленные к ДНК, которые помогают контролировать активность генов, не изменяя генетический код. Исследователи сравнивают показания часов с календарным возрастом, чтобы определить, выглядит ли тело старше или моложе, чем ожидалось.

Команда также измерила экспрессию генов, или то, насколько активно гены копируются в РНК-сообщения, которые помогают клеткам производить белки. Эти закономерности были объединены в показатели транскриптомного старения генов (TAGS).

«Старение — это не только количество свечей на вашем именинном торте, но и то, что происходит внутри ваших клеток», — сказала ведущий автор исследования Т. Эм Арпавонг, научный сотрудник-профессор геронтологии в Университете Южной Калифорнии (USC). «Мы обнаружили, что разные биологические часы отражают разные аспекты старения, и разработали новые транскриптомные показатели генов старения, которые дополняют существующие часы и в некоторых случаях лучше предсказывают возрастные заболевания и смертность».

Исследовательская группа проанализировала данные 3227 участников американского исследования здоровья и выхода на пенсию, средний возраст которых составлял 70 лет. Исследователи измерили метилирование ДНК и активность РНК в образцах крови, собранных одновременно.

Они изучили Horvath, Hannum, PhenoAge, GrimAge и DunedinPACE — пять часов, созданных для разных целей. Программы Horvath и Hannum были разработаны главным образом для определения календарного возраста. PhenoAge и GrimAge были созданы с учетом здоровья и выживания, а DunedinPACE оценивает скорость изменений в различных системах организма.

Команда использовала 80% образцов для поиска генов, связанных с каждым из этих часов, и спасла 20%, или 645 человек, для проверки новых результатов. Это снизило вероятность того, что результаты просто повторят закономерности, заложенные в данных, использованных для их построения.

Число генов, активность которых возрастала или снижалась с ускорением биологического старения, варьировалось от 49 для Horvath до 3204 для DunedinPACE, при этом ни один ген не встречался во всех пяти наборах данных. Исследователи сгруппировали родственные гены в сигнальные пути, или наборы генов, которые работают вместе для выполнения клеточных функций.

Количество специфических сигнальных путей варьировалось от двух для Horvath до 89 для DunedinPACE, при этом ни один детальный сигнальный путь не был обнаружен в каждых часах. Эти часы измеряли удивительно разные аспекты старения.

Некоторые из них были более тесно связаны с иммунной активностью и воспалением, в то время как другие отражали более масштабные изменения в том, как клетки производят энергию, обрабатывают белки и восстанавливают ДНК. В более широком смысле, эти биологические часы объединяли четыре общие темы: метаболизм, или то, как клетки обрабатывают энергию и материалы, развитие, иммунная функция и сигналы, координирующие поведение клеток. Это помогает объяснить, почему разные биологические часы могут показывать одни и те же результаты в отношении здоровья, считывая при этом разные молекулярные паттерны.

Используя обучающие данные, команда создала по одному тегу TAGS для каждых часов на основе связанных с ними генов. В тестовой группе каждый показатель демонстрировал умеренное соответствие своим родительским часам, что позволяет предположить, что метилирование и активное использование генов несут в себе связанную, но различную информацию.

Во многих сравнительных исследованиях TAGS показал более сильную связь с хрупкостью, то есть со снижением физической выносливости, скоростью ходьбы, трудностями при выполнении повседневных задач, проблемами с сердцем, диабетом, проблемами с легкими, воспалением и смертью. Результаты, касающиеся силы хвата, мыслительных способностей и иммунного сигнала, способного ограничивать воспаление, оказались неоднозначными.

Показатели активности генов не дали значимых результатов в прогнозировании психологических проблем. В трех внешних наборах данных TAGS в целом сохраняли ожидаемую связь с эпигенетическими часами, которые они призваны отражать, хотя сила этой связи варьировалась.

Активность генов дает более непосредственное представление о том, что делают клетки, в то время как метилирование ДНК может сохранять сигналы о том, как контролируются гены. Модели, использующие оба слоя, как правило, показывали лучшие результаты, чем модели, использующие только метилирование, хотя зачастую их результаты были примерно такими же, как и при использовании только TAGS.

Полученные результаты не доказывают, что какие-либо биологические часы вызывают заболевания, и не доказывают, что изменение их показаний улучшит здоровье. Большинство показателей состояния здоровья были получены в тот же период, что и забор крови, поэтому анализ в основном отражал взаимосвязи, а не причинно-следственные связи.

Кровь дает лишь одно представление о состоянии организма, и ее паттерны метилирования могут не совпадать с паттернами в головном мозге, сердце или других тканях. Команда внесла поправки на различные типы клеток крови, но эти клеточные смеси все еще могли влиять на сигналы.

Тестовая группа была сформирована из того же большого набора данных, что и обучающая группа, что может привести к тому, что результаты будут выглядеть более точными, чем в отдельной выборке. Внешние проверки помогали, но они различались по масштабу и направленности на улучшение здоровья.

Все участники были не моложе 55 лет, и большинство из них были белыми, поэтому полученные результаты могут быть неприменимы в равной степени к более молодым или более разнообразным группам населения. Формулы, описывающие работу биологических часов, также не всегда показывают, усиливает или подавляет действие химического маркера на соседний ген.

Команда исследователей связала каждый биомаркер старения с группами генов и клеточными процессами, связанными с ним. Это может упростить понимание и выбор биологических часов для геронтологии, которая связывает биологию старения с болезнями, и эпидемиологии, которая отслеживает закономерности состояния здоровья населения.

«Выявив молекулярные программы, лежащие в основе этих биомаркеров, наши результаты улучшают их интерпретируемость и помогают определить области их применения в геронтологии, эпидемиологии и будущей клинической практике», — сказала соавтор исследования Эйлин М. Кримминс из Университета Южной Калифорнии.

Данная работа предполагает, что не существует единого оптимального механизма определения возраста для всех вопросов. Механизм, основанный на активности иммунной системы, может подойти для одного проекта, в то время как другой может лучше отражать метаболизм, физическое ухудшение или способность к выживанию.

Эти инструменты по-прежнему в основном используются в научных исследованиях и нуждаются в дополнительных испытаниях, прежде чем их можно будет использовать для принятия медицинских решений.