Ученые определили ключевые белки, вызывающие рак в различных типах опухолей

Ученые завершили глубокий анализ белков, вызывающих рак в различных типах опухолей, информацию, которую нельзя оценить только с помощью секвенирования генома. Понимание того, как белки действуют в раковых клетках, открывает перспективы для новых методов лечения, которые блокируют ключевые белки, стимулирующие рост рака, или методов лечения, которые вызывают иммунный ответ на аномальные белки, созданные раковыми клетками.

Под руководством Школы медицины Вашингтонского университета в Сент-Луисе, Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, Университета Бригама Янга и других учреждений по всему миру Консорциум клинического протеомного анализа опухолей исследует ключевые белки, вызывающие рак, и то, как они регулируются. Результаты опубликованы в серии статей в журналах Cell и Cancer Cell.

Консорциум по клиническому протеомному анализу опухолей финансируется Национальным институтом рака Национальных институтов здравоохранения (NIH).

«В наших усилиях по разработке более эффективных методов лечения рака этот новый анализ белков, вызывающих рост опухоли, является следующим шагом после секвенирования генома рака», — сказал старший автор Ли Дин, доктор философии, заслуженный профессор медицины Дэвида Инглиша Смита в Вашингтонском университете. «Благодаря нашей прошлой работе по секвенированию геномов раковых клеток мы определили почти 300 генов, вызывающих рак. Теперь мы изучаем детали механизмов, которые приводят в движение эти раковые гены: белки и их регуляторные сети, которые на самом деле выполняют работу вызывая неконтролируемое деление клеток. Мы надеемся, что этот анализ послужит важным ресурсом для исследователей рака, стремящихся разработать новые методы лечения многих типов опухолей».

Исследователи проанализировали около 10 000 белков, участвующих в 10 различных типах рака. Дин подчеркнул важность огромного объема данных в этом типе анализа; многие из этих важных белков, вызывающих рак, редко встречаются при любом отдельном раке и не могли бы быть идентифицированы, если бы типы опухолей изучались индивидуально. Анализ включал два различных типа рака легких, а также колоректальный рак, рак яичников, почек, головы и шеи, матки, поджелудочной железы, молочной железы и головного мозга.

«Многие из этих белков, вызывающих рак, обнаруживаются в различных типах опухолей, но с низкой частотой», — сказал Динг, также участник исследований Онкологического центра Siteman в Barnes-Jewish Hospital и Медицинской школе Вашингтонского университета. «Когда мы анализируем многие типы рака вместе, мы увеличиваем способность обнаруживать важные белки, которые вызывают рост и распространение рака. Комбинированный анализ также позволяет нам точно определить основные общие механизмы, вызывающие рак разных типов».

Помимо функции отдельных белков, такие данные также позволяют исследователям понять, как белки взаимодействуют друг с другом, стимулируя рост рака. Если уровни двух белков коррелируют друг с другом; например, когда один присутствует на высоких уровнях, а другой всегда также; это может указывать на то, что два белка действуют как партнеры. Нарушение взаимодействия может быть многообещающим способом блокировать рост опухоли.

Исследования, в том числе исследование под руководством Динга и Гада Гетца, доктора философии, из Института Броуда, также выявили различные способы химического изменения белков для изменения их функции. Исследователи задокументировали, как такие химические изменения; процессы, называемые ацетилированием и фосфорилированием; может изменить репарацию ДНК, изменить иммунный ответ и изменить способ сворачивания и упаковки ДНК, среди других важных молекулярных изменений, которые могут играть роль в развитии рака.

Исследование также пролило свет на эффективность иммунотерапии. Иммунотерапия, такая как ингибиторы контрольных точек, часто лучше всего работает при раке с большим количеством мутаций, но даже в этом случае они не работают для всех пациентов. Исследователи обнаружили, что большое количество мутаций не всегда приводит к обилию аномальных белков, на которые нацелена иммунная система при атаке опухоли.

«Для некоторых видов рака, даже с мутациями, способными генерировать опухолевые антигены, если экспрессия аномального белка отсутствует или очень мала, такие мутации могут не поддаваться лечению», — сказал Динг. «Это может быть объяснением того, почему некоторые пациенты не реагируют на иммунотерапию, даже когда кажется, что они должны это делать. Таким образом, наше протеомное исследование, охватывающее профили экспрессии опухолевых антигенов, особенно полезно для разработки новой иммунотерапии, нацеленной на выбранные мутации».

В другом исследовании команда Динга определила закономерности метилирования ДНК, еще одного химического изменения, которое может влиять на экспрессию генов. Такие закономерности могут быть ключевыми факторами развития рака. В одном важном открытии команда определила молекулярный переключатель, который подавляет иммунную систему при определенных типах опухолей.

Последний документ из четырех исследований делает данные и аналитические ресурсы, используемые консорциумом, доступными для более широкого исследовательского сообщества.

«В целом, этот тщательный анализ протеомных и химических модификаций многих типов рака — в сочетании с нашими давними знаниями о геномике рака — предоставляет еще один слой информации, который, как мы надеемся, поможет ответить на многие текущие вопросы о том, как рак растет и умудряется уклоняться от многих из наших лучших методов лечения», — говорит Динг.