Nature: угроза болезни Альцгеймера исходит не только из головного мозга

Фото из открытых источников

Обычно мы считаем болезнь Альцгеймера заболеванием головного мозга, но все больше данных свидетельствует о том, что это гораздо более сложное заболевание. Действительно, часть повреждений, вызванных этим заболеванием, по-видимому, возникает не внутри мозга, а вне его.

Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Neuroscience, предполагает, что иммунный ответ, исходящий извне мозга, может в конечном итоге атаковать его, вызывая нейродегенерацию, наблюдаемую при болезни Альцгеймера.

В ходе предыдущих исследований, проведенных той же группой ученых, было обнаружено, что в этой цепочке событий участвуют иммунные клетки, называемые Т-клетками, которые в большом количестве обнаруживаются в мозге мышей, у которых также наблюдается высокий уровень тау-белка, одного из двух ключевых белков, связанных с болезнью Альцгеймера.

Это исследование показало, что когда исследователи устраняли или блокировали Т-клетки у мышей, это уменьшало повреждение нейронов, что позволяет предположить, что манипулирование иммунными клетками может стать новым направлением для перспективных методов лечения.

«Еще совсем недавно большинство людей, включая меня, не считали, что иммунный ответ вообще участвует в нейродегенеративных заболеваниях, вызванных накоплением белка в головном мозге», — говорит невролог Дэвид Хольцман из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, ведущий автор обоих исследований. «Мы показали, что они важны и что они являются потенциальной мишенью для будущей терапии».

Однако из предыдущих исследований не было ясно, почему эти Т-клетки вообще активируются и как они попадают в мозг.

Недавно опубликованные результаты исследований дали некоторые ответы.

В ходе экспериментов на мышах исследователи обнаружили, что определенная форма Т-клеток, называемая CD8+ Т-клетками, которые обычно уничтожают раковые, вредные или аномальные клетки, может быть направлена в мозг благодаря взаимодействию с клетками, называемыми обычными дендритными клетками 1-го типа (cDC1).

cDC1 действуют как сторожевые клетки в иммунной системе, распознавая потенциальные мишени в организме на основе молекулярных сигнатур, а затем передавая сигнал об обнаружении CD8+ Т-клеткам, которые затем приступают к уничтожению.

Этот процесс идентификации, называемый перекрестной презентацией, по сути, подготавливает CD8+ Т-клетки к выполнению своих иммунных функций, но, по-видимому, он также способствует нейродегенерации, если Т-клетки попадают в мозг.

У мышей, генетически модифицированных для развития тау-патологии, экспериментальное удаление клеток-сторожей cDC1 или нарушение их способности к перекрестной презентации привело к существенному снижению признаков нейродегенерации и нейровоспаления по сравнению с мышами с тау-патологией, у которых функции cDC1 остались неизмененными.

Эксперименты также показали, что подавление функций cDC1 у мышей существенно уменьшило количество CD8+ Т-клеток, попадающих в мозг животных, что позволяет предположить, что праймирование клетками cDC1 играет решающую роль в обеспечении проникновения CD8+ Т-клеток в мозг.

Интересно, что изменение клеток cDC1 у мышей не привело к существенному изменению количества тау-белка в мозге животных, что позволяет предположить, что, хотя нейродегенерация связана с накоплением тау-белка, сам иммунный ответ может быть более важным фактором повреждения мозга.

Ещё одной загадкой было то, что сами cDC1 редко обнаруживались в мозге, даже в экспериментах, демонстрирующих сильную дегенерацию, что привело исследователей к гипотезе о том, что передача сигналов cDC1 к CD8+ Т-клеткам должна происходить вне мозга.

Отдельный эксперимент, по-видимому, подтвердил это, предоставив доказательства активации CD8+ Т-клеток в лимфатических узлах шеи, называемых глубокими шейными лимфатическими узлами.

Недавние исследования показывают, что глубокие шейные лимфатические узлы могут играть огромную и часто недооцениваемую роль в неврологических заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, если нарушается их функция по оттоку продуктов обмена веществ из головного мозга.

Мы до конца не понимаем, что здесь происходит, но у команды Хольцмана есть теория, которая объединяет многие нити воедино.

«Мы предполагаем, что тауопатия вызывает повреждение нейронов, в результате чего происходит высвобождение антигенов, которые захватываются cDC1-клетками для активации CD8+ Т-клеток», — пишут исследователи в своей статье. «Эти наблюдения убедительно свидетельствуют о том, что презентация антигенов дендритными клетками cDC1 происходит преимущественно вне головного мозга».

Другими словами, исследователи предполагают, что по мере накопления тау-белка в мозге возможно высвобождение антигенов, которые могут перемещаться дальше, достигая глубоких шейных лимфатических узлов.

Там антигены активируют cDC1, которые оповещают CD8+ Т-клетки, которые затем возвращаются в мозг, в конечном итоге вызывая нейровоспаление и нейродегенерацию.

Для подтверждения гипотезы потребуются дальнейшие исследования, но самое интересное заключается в том, что она открывает двери для новых видов лечения болезни Альцгеймера и связанных с ней заболеваний, которые мы еще не исследовали, воздействуя на лимфатические процессы головного мозга, а не на сам мозг.

«Одна из проблем при разработке методов лечения неврологических заболеваний заключается в том, что необходимо сконструировать лекарство таким образом, чтобы оно проникало в мозг и преодолевало гематоэнцефалический барьер, но при этом нам может и не понадобиться доставлять лекарства в центральную нервную систему для замедления нейродегенерации», — говорит Хольцман. «Существует множество способов воздействия на Т-клетки, которые были тщательно изучены и одобрены в качестве методов лечения других заболеваний, но многие из них еще не исследованы в отношении нейродегенеративных заболеваний».

* Информация представлена исключительно в ознакомительных целях и не служит рекомендацией для лечения заболеваний