Устойчивость малярии к лекарствам становится все более сложной и изощренной

Фото из открытых источников

Способность микроорганизмов к быстрой эволюции дала им преимущество в этом мире, где микробы пожирают микробы. Как только один организм вырабатывает защиту, другой тут же находит способ её преодолеть или обойти. Учёные называют это эволюционной гонкой вооружений, и это одна из самых мощных эволюционных сил в природе.

Проблема возникает, когда микробы используют этот впечатляющий арсенал быстрой эволюции против лекарств, которые мы применяем для борьбы со смертельными инфекциями. А в случае с наиболее опасным возбудителем малярии лекарственная устойчивость становится все более сложной и вызывающей опасения.

Согласно новому генетическому анализу Plasmodium falciparum – паразита, вызывающего наиболее опасную форму малярии, – этот патоген, по-видимому, накапливает адаптации, связанные с устойчивостью к широкому спектру лекарственных препаратов.

«Эти результаты подчеркивают двойную проблему: сохраняющуюся устойчивость к снятым с производства препаратам и растущую угрозу для существующих методов лечения первой линии», — пишут исследователи инфекционных заболеваний во главе с Алемайеху Летебо из Научно-исследовательского института Армауэра-Хансена в Эфиопии, Лин Н. Ванхир из Лондонской школы гигиены и тропической медицины в Великобритании и их коллегами. Результаты их исследований подробно изложены в журнале Nature Microbiology.

Малярия — одно из самых смертоносных инфекционных заболеваний в мире, ежегодно поражающее сотни миллионов людей и уносящее жизни сотен тысяч — в основном детей в возрасте до 5 лет, и преимущественно в Африке.

Это заболевание можно предотвратить и вылечить, но исследователи постоянно стремятся опередить паразита. Plasmodium falciparum выработал устойчивость почти ко всем противомалярийным препаратам, разработанным за последние 70 лет, включая артемизинин , один из важнейших препаратов от малярии, открытый в 1970-х годах.

Частичная резистентность к артемизинину была впервые выявлена в Юго-Восточной Азии более 15 лет назад, а теперь зарегистрирована в нескольких регионах Африки. Но сопротивление — это не простой выключатель, который внезапно включается, а затем выключается, когда в нем больше нет необходимости.

Это может быть связано со множеством генетических изменений, некоторые из которых возникают в ответ на действие уже используемых лекарств. Другие могут быть остаточными последствиями борьбы с препаратами, которые больше не применяются.

Ситуация в Эфиопии особенно сложная. Хлорохин давно перестал быть эффективным против Plasmodium falciparum ; в настоящее время основным методом лечения является комбинированный препарат артеметер-люмефантрин, в состав которого входит артемизининовый препарат артеметер в сочетании с люмефантрином .

Однако Plasmodium falciparum — не единственный паразит, способный вызывать малярию. Другой паразит, Plasmodium vivax, который обычно вызывает менее смертельную форму малярии, всё же чувствителен к хлорохину — и он циркулирует во многих тех же районах, что и Plasmodium falciparum.

Исследователи хотели выяснить, влияют ли эти перекрывающиеся факторы лекарственного воздействия на эволюцию Plasmodium falciparum, и обладает ли паразит множественными маркерами лекарственной устойчивости в тревожных сочетаниях.

Они секвенировали гены устойчивости к лекарствам из 605 образцов Plasmodium falciparum, собранных в 15 районах Эфиопии в период с 2019 по 2023 год в районах с различной интенсивностью малярии и различным уровнем совпадения ареалов Plasmodium vivax.

Полученные данные показали, что маркеры устойчивости к хлорохину по-прежнему широко распространены у паразита, несмотря на то, что хлорохин был исключен из набора для лечения Plasmodium falciparum несколько десятилетий назад. Генетическая устойчивость к препарату была обнаружена в 61,2% из 492 успешно классифицированных образцов.

Исследователи полагают, что продолжающееся использование препарата для лечения малярии, вызываемой Plasmodium vivax, может способствовать сохранению резистентности Plasmodium falciparum, и географические закономерности подтверждают эту интерпретацию, но необходимы дополнительные исследования.

Исследователи также обнаружили, что маркеры, связанные с устойчивостью к сульфадоксину-пириметамину, остаются распространенными, обнаруживаясь в 42,8% из 453 образцов, несмотря на то, что этот препарат не применялся для лечения малярии в Эфиопии с 2005 года.

Кроме того, распространяются маркеры резистентности к существующим методам лечения. Основной маркер частичной резистентности к артемизинину был обнаружен в 10 процентах из 572 образцов.

Другие маркеры появлялись с меньшей частотой, но, как правило, были сосредоточены в определенных регионах. В одном районе частичная устойчивость к артемизинину достигла 48,6 процента.

Однако наиболее тревожной является то, что эти маркеры резистентности часто располагались рядом друг с другом. Например, у паразитов с маркерами резистентности к хлорохину вероятность наличия также частичных маркеров резистентности к артемизинину была более чем в три раза выше.

Генетическая предрасположенность, связанная со сниженной чувствительностью к люмефантрину, была обнаружена в 93 процентах из 483 классифицированных образцов.

Это повышает вероятность двойного эффекта резистентности, но важно отметить, что исследователи изучали генетические маркеры, а не то, теряет ли артеметер-люмефантрин свою эффективность.

Наиболее убедительный вывод заключается в том, что в Эфиопии нет единой проблемы лекарственной устойчивости. Там наблюдается разнородная совокупность популяций паразитов, несущих различные комбинации мутаций.

Это означает, что борьба с малярией и ее устойчивостью к лечению не может быть универсальной, подходящей для всех мер.

Всё это вовсе не означает, что нынешний подход к борьбе с малярией в Эфиопии перестал быть эффективным. Однако, по словам исследователей, это следует рассматривать как тревожный сигнал.

Эволюция паразита не происходит по единому, предсказуемому пути, и воздействие одних и тех же лекарственных препаратов может не везде оказывать одинаковое влияние.

Сейчас у представителей органов здравоохранения есть возможность скорректировать свои стратегии эпидемиологического надзора, чтобы они лучше соответствовали меняющейся и сложной ситуации с устойчивостью малярийных паразитов к лекарственным препаратам.

«В совокупности, отчетливо выраженная кластеризация Plasmodium falciparum в Эфиопии, заметная географическая неоднородность маркеров резистентности и корреляция с видовым составом подчеркивают необходимость региональных стратегий борьбы», — пишут исследователи. «Интегрированные системы эпидемиологического надзора, отслеживающие как Plasmodium falciparum, так и Plasmodium vivax, в сочетании с полногеномным секвенированием и данными, полученными в ходе долгосрочного наблюдения и связанными с клиническими исходами, будут иметь решающее значение для отслеживания эволюции резистентности и разработки целенаправленных мер вмешательства».