Клетки-защитники на самом деле могут способствовать размножению опухолей

Фото из открытых источников

Мы всегда считали их нашими бдительными защитниками — клетками, неустанно оберегающими нас от болезней. Но, как оказалось, в сложном мире опухолей некоторые из этих защитников могут незаметно перейти на другую сторону. Новое исследование Женевского университета и Института Людвига раскрывает удивительный механизм, который может дать нам новые знания и, возможно, даже преимущество в прогнозировании будущего многих видов рака.

В борьбе с раком дело не ограничивается противостоянием опухоли и методов лечения. Вокруг каждой опухоли существует бурно развивающаяся и чрезвычайно сложная экосистема. Иногда судьба этой борьбы решают факторы, о которых мы бы никогда не подумали.

Группа швейцарских и зарубежных исследователей только что обнаружила нечто весьма тревожное: некоторые иммунные клетки, изначально предназначенные для защиты нашего организма, могут быть использованы опухолью в своих целях. В своей работе, опубликованной в журнале Cancer Cell, они точно определили конкретный биологический сигнал, лежащий в основе этого тревожного механизма.

Как правило, при инфекции первыми на место прибывают нейтрофилы — быстрые, многочисленные и невероятно эффективные. Они представляют собой первую линию защиты нашего организма. Но вблизи опухоли правила, похоже, меняются.

«Мы обнаружили, что нейтрофилы, привлекаемые опухолью, перестраивают свою активность, — говорит Микаэль Питте из Института Людвига в Лозанне. — Они начинают локально вырабатывать молекулу, хемокин CCL3, которая фактически способствует росту опухоли».

Команда исследователей продемонстрировала, что опухоли могут индуцировать в этих клетках специфическую генетическую программу. Нейтрофилы переходят в так называемое «терминальное» состояние, очень близкое к старению, характеризующееся высоким уровнем экспрессии CCL3. Эти клетки, как правило, скапливаются там, где в опухоли мало кислорода — здесь они активируют гены, повышающие выживаемость раковых клеток.

Вот поразительное открытие: когда ученые удалили ген CCL3 именно в нейтрофилах мышей, способность к росту опухолей значительно снизилась. То же самое произошло, когда был отключен связанный с ним рецептор (CCR1).

«Без CCL3 нейтрофилы теряют свою проопухолевую активность», — объясняет команда исследователей.

Это исследование потребовало значительных технических навыков. Нейтрофилы сложно изучать — у них короткий срок жизни и лишь умеренная генетическая активность, что затрудняет их обнаружение с помощью стандартных методов секвенирования. Чтобы обойти эту проблему, исследователи разработали компьютерный классификатор, способный идентифицировать различные функциональные состояния нейтрофилов в более чем 190 опухолях человека и мыши. Что же они обнаружили? Повышенное состояние CCL3 наблюдается во многих типах рака.

Некоторые нейтрофилы, инфильтрирующие опухоли, переходят в состояние, характеризующееся интенсивным выделением CCL3. В зонах с низким содержанием кислорода (гипоксических зонах) эти клетки активируют пути, позволяющие им жить дольше и подпитывать рост опухоли — явление, наблюдаемое как при раке у человека, так и у мышей.

«Мы расшифровываем идентификационную карту опухолей, выявляя одну за другой ключевые переменные, определяющие прогрессирование заболевания», — подчеркивает Микаэль Питте. Он считает, что богатые CCL3 нейтрофилы могут стать «простой, но информативной переменой» при попытке прогнозировать исход заболевания у пациента.

Эти результаты дополняют более раннюю работу, опубликованную в 2023 году, где команда показала, что соотношение двух генов в макрофагах (CXCL9 и SPP1) уже может предсказывать развитие различных видов рака. В совокупности эти результаты подтверждают идею о том, что всего лишь несколько критически важных сигналов в опухолевой среде могут определять направление развития заболевания.

Другие исследования подтверждают это: предыдущие клинические исследования уже связывали высокую инфильтрацию нейтрофилов с худшими исходами при некоторых солидных опухолях. Новый поворот здесь заключается в выявлении общей генетической программы и центрального молекулярного сигнала.

В перспективе воздействие на цепи CCL3 может открыть двери для новых терапевтических стратегий. Как выразился Питте: «Главный вопрос заключается в том, чтобы определить наилучший способ терапевтического вмешательства в этой сети с целью принести реальную пользу пациентам».