Выключатель света делает раковые клетки уязвимыми для атаки

Фото из открытых источников

Исследователи из ETH Zurich разработали молекулярный переключатель, управляемый светом. Он пробуждает клетки рака легких от защитного спящего состояния, делая их более доступными для лечения.

Опухолевые клетки могут впадать в состояние, подобное сну, и таким образом избегать разрушительного воздействия противораковых препаратов. При некоторых типах заболевания, таких как определенные формы рака легких, это состояние запускается гормонами стресса в организме. Внутри раковых клеток глюкокортикоидные рецепторы распознают эти гормоны, и клетки реагируют, переходя в состояние, в котором они практически не делятся. Это делает многие методы лечения неэффективными. Ученые пытаются отключить эти рецепторы, чтобы вывести раковые клетки из состояния сна, сделав их уязвимыми для атаки.

Проблема в том, что каждая клетка нашего организма имеет глюкокортикоидные рецепторы, которые выполняют важные функции, в том числе снижают воспаление и участвуют в работе иммунной системы. Устранение всех этих рецепторов в организме имело бы катастрофические побочные эффекты, поэтому необходим высокоспецифичный метод, который разрушает только глюкокортикоидные рецепторы опухолевых клеток.

Исследователи из Цюрихского технологического института (ETH Zurich) нашли решение, разработав систему, которая вызывает разрушение этих рецепторов. Свет можно использовать для избирательной нейтрализации действия системы в окружающих здоровых тканях, так что воздействие ограничивается опухолью. «Эта система основана на существующих медицинских технологиях и поэтому предлагает реальную перспективу локализованной терапии», — говорит Робин Шеуплейн, один из первых авторов публикации и аспирант исследовательской группы под руководством Катарины Гапп, профессора эпигенетики и нейроэндокринологии.

В качестве подхода исследователи использовали систему переработки, которая естественным образом существует в организме. Эта система обнаруживает дефектные белки и помечает их для утилизации, присоединяя небольшую молекулу — своего рода «метку для мусора». Белки, помеченные таким образом, затем расщепляются. Теперь исследователи модифицировали этот процесс специально для утилизации глюкокортикоидных рецепторов на опухолевых клетках.

Для этого они создали переключатель, состоящий из трех частей: субъединицы, связывающейся с рецептором, гибкого соединительного элемента и еще одной субъединицы, связывающейся с ферментом, ответственным за прикрепление этикетки с надписью «Мусор». Секрет заключается в химической конструкции соединительного элемента: при обычном освещении он растягивается таким образом, чтобы фермент находился на правильном расстоянии от рецептора для нанесения метки. Таким образом, клетка получает сигнал к разрушению и удалению рецептора. При воздействии света определенной длины волны соединительный элемент перегибается. В результате фермент и рецептор больше не находятся в правильном относительном положении для прикрепления этикеток с надписью «Мусор».

Это научное достижение стало возможным благодаря сотрудничеству различных исследовательских групп в ETH Zurich. Для этих экспериментов профессор органического синтеза Эрик Каррейра и его команда изготовили несколько соединительных элементов. При использовании в качестве элементов переключателя два из этих элементов продемонстрировали в ходе тестирования именно те характеристики, которые были необходимы. А именно, свет можно было использовать для переключения переключателя между формой, вызывающей деградацию рецептора, и формой, которая этого не делает.

Цель состоит в применении этого переключателя в высокоточной локализованной терапии рака. Для этого его вводят в опухоль, а затем свет используется для целенаправленного отключения всех переключателей, мигрирующих из опухоли в здоровые ткани. «Таким образом, активность может быть строго ограничена ядром опухоли, сохраняя окружающие ткани и вызывая значительно меньше побочных эффектов. Эффект обратимый и может точно контролироваться», — говорит Шеуплейн.

В лабораторных культурах клеток рака легких исследователям уже удалось продемонстрировать ожидаемый биологический эффект: активное вещество приводит к быстрому разрушению глюкокортикоидных рецепторов опухолевых клеток. Анализ генетической активности также показал, что в результате клетки пробуждаются от латентного состояния. «Конечно, теперь это необходимо будет проверить и на живых организмах», — говорит Шеуплейн.

Кроме того, исследователям еще предстоит оптимизировать систему для применения в терапии рака. Поскольку свет проникает в ткани всего на несколько миллиметров, источник света необходимо размещать близко к границам опухоли, чтобы создать защитный оптический барьер. В случае рака легких, например, этого легко можно добиться с помощью эндоскопа. Для опухолей, расположенных глубже, исследовательские группы хотят разработать переключатели, реагирующие на более длинные волны, такие как ближний инфракрасный свет, которые проникают глубже и мягче в ткани.

«Мы разработали модульную систему, которую также можно использовать для отключения других рецепторов», — объясняет Шеуплайн. Например, в клиническую практику представляют интерес рецепторы эстрогена при гормонозависимом раке молочной железы и андрогена при запущенном раке предстательной железы. Система уже готова к использованию в исследованиях для выяснения сложных сигнальных путей в онкобиологии.