В мозге выявлен нейронный путь, истощающий устойчивые к диетам жировые отложения

Фото из открытых источников

Ученые выявили мощный механизм, берущий начало в головном мозге, который может вызывать быстрое истощение всего жирового запаса организма, включая трудноудаляемые жировые отложения, обычно устойчивые к диетам и физическим упражнениям. Этот процесс работает независимо от сигналов нервной системы, обычно ответственных за потерю жира, и вместо этого зависит от специфического состояния низкого уровня сахара в крови и низкого уровня инсулина. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Metabolism.

Выживание зависит от способности организма накапливать и мобилизовать калории в моменты острой необходимости. Большинство жировых клеток высвобождают энергию в ответ на типичные сигналы, такие как голодание или физическая активность. Однако у людей и других млекопитающих есть специализированные популяции жировых клеток, известные как стабильные адипоциты, которые остаются практически неизменными при обычном ограничении калорий или физических упражнениях.

Эти стабильные жировые клетки составляют около 70 процентов жира, расположенного глубоко в костном мозге человека. Ученые хотели понять, почему именно эти жировые клетки сопротивляются типичным сигналам к снижению веса и как организм в конечном итоге расщепляет их в экстремальных условиях. В тяжелых состояниях голодания или истощающих заболеваний организм в конечном итоге расходует эти стабильные жировые запасы. До сих пор точные биологические механизмы, контролирующие этот конечный этап истощения жировых запасов, оставались неизвестными, поскольку ученым не хватало надежной животной модели.

«Некоторые жировые клетки в организме стабильны и устойчивы к диетам и физическим упражнениям. Мы хотели выяснить, почему это происходит и как от них избавиться», — сказала автор исследования Эрика Л. Шеллер из Вашингтонского университета.

Для изучения этого явления исследователи разработали новую процедуру, позволяющую быстро вызвать потерю всего жирового запаса у взрослых самцов мышей в возрасте от 12 до 17 недель. Они непрерывно вводили гормон лептин, который обычно регулирует энергетический баланс, непосредственно в мозг мышей.

Доставка осуществлялась с помощью микроскопических насосов, имплантированных под кожу и соединенных с мозгом. Исследователи вводили дозы лептина по 10 или 100 нанограммов в час в течение девяти дней. Они строго контролировали потребление пищи этими мышами, точно подбирая его в соответствии с контрольной группой мышей, получавших безвредный физиологический раствор.

За девять дней мыши, получавшие самую высокую дозу лептина, воздействующего на мозг, потеряли в среднем 19,3 процента своей массы тела. Это произошло, несмотря на то, что они потребляли точно такое же количество пищи, как и контрольные мыши. Ученые наблюдали специфическую, каскадную закономерность потери жира.

Регулярные жировые отложения под кожей и вокруг органов исчезли в течение первых нескольких дней эксперимента. Стабильный жир, скрытый глубоко в костном мозге, оказался гораздо более устойчивым к лечению. Этот глубокий скелетный жир полностью исчез только к девятому дню у мышей, получавших самую высокую дозу лептина.

Первоначально исследователи предположили, что причиной такой экстремальной потери жира являются местные нервы или гормоны стресса, называемые катехоламинами, такие как адреналин. Чтобы проверить это, они хирургическим путем перерезали седалищный нерв в одной лапе нескольких мышей, чтобы отключить местную нервную систему. В отдельном эксперименте они использовали специальное химическое вещество для разрушения симпатических нервов по всему телу другой группы мышей.

Ученые также протестировали генетически модифицированных мышей в возрасте от девяти до двенадцати месяцев, которые были полностью неспособны вырабатывать определенные гормоны стресса. К их удивлению, удаление нервных окончаний и гормонов стресса не предотвратило значительную потерю жира. Это свидетельствует о том, что мозг взаимодействует с этими стабильными жировыми клетками совершенно иным способом — через кровоток.

Дальнейшие исследования показали, что непрерывное введение лептина вызывало у мышей одновременное снижение уровня сахара в крови и уровня инсулина. Это специфическое физиологическое состояние в клинической практике известно как гипоинсулинемическая гипогликемия.

Чтобы выяснить, является ли это физическое состояние причиной потери жира, ученые имплантировали инсулиновые гранулы под кожу новой группы мышей, получавших лептин. Этот искусственный имплантат восстановил нормальный уровень циркулирующего инсулина у мышей. Восстановление уровня инсулина избирательно защищало стабильный жир костного мозга от расщепления, хотя обычный жир в организме все же исчезал. Это говорит о том, что для высвобождения этих упорных жировых запасов необходимо точное сочетание низкого уровня сахара в крови и низкого уровня инсулина.

«Мы были очень удивлены, что активация стабильной потери адипоцитов в головном мозге происходила посредством сигналов в крови и не затрагивала периферическую нервную систему», — сказала Шеллер. «Это отличается от стандартных нейронных систем, регулирующих традиционные жировые отложения».

Затем ученые изучили генетический состав этих стабильных жировых клеток, используя передовые методы генетического секвенирования. Они обнаружили, что в нормальных условиях стабильные жировые клетки вырабатывают большое количество специфических белков, которые действуют как внутренние тормоза. Одним из основных тормозов является белок G0S2, который блокирует внутренний клеточный механизм, расщепляющий накопленный жир.

Когда у мышей наблюдался низкий уровень сахара в крови и инсулина, выработка белка G0S2 значительно снижалась. Удаление этого внутреннего тормоза позволило ферменту, называемому адипозной триглицеридлипазой, наконец, расщепить накопленный жир. Этот биологический процесс известен как липолиз, то есть, как организм превращает накопленный жир в полезную энергию.

Исследователи также наблюдали точно такой же процесс в отдельной группе мышей, испытывающих сильную потерю веса, вызванную опухолью. Они ввели клетки рака толстой кишки 12-недельным взрослым мышам, чтобы вызвать тяжелое истощающее заболевание, известное как кахексия. В последние дни развития рака у этих мышей наблюдалось точно такое же падение уровня сахара в крови, инсулина и белка G0S2. Это говорит о том, что этот недавно обнаруженный биологический механизм представляет собой универсальную реакцию на экстремальный физический стресс.

«У мышей активация стабильных путей катаболизма жира приводит к потере всего жира в организме в течение 9 дней без снижения потребления пищи», — сказала Шеллер. «В будущем титрование этого эффекта может быть использовано для разработки методов лечения ожирения и для поддержания здорового накопления жира у пациентов с кахексией и истощающими расстройствами».

Хотя эти результаты позволяют понять, как организм сжигает жир, исследователи предостерегают от рассмотрения этого как потенциальной стратегии похудения. Эти стабильные жировые отложения, как правило, обеспечивают необходимую механическую и физическую поддержку важным структурам организма.

Истощение этих специализированных жировых клеток считается опасным. У пациентов потеря жира в костном мозге связана с серьезными последствиями, такими как переломы костей. Одно из возможных неверных толкований исследования заключается в том, что стандартные диеты могут спровоцировать такую экстремальную потерю жира, но исследователи отмечают, что типичные диеты не создают серьезных биологических условий, необходимых для активации этого механизма.

Исследование проводилось преимущественно на мышах, поэтому точные временные рамки и биохимические пороги могут немного отличаться у людей. Кроме того, точные сигналы в крови, взаимодействующие с жировыми клетками после снятия внутренних тормозов, остаются невыясненными. Ученые полагают, что для завершения процесса расщепления жира может действовать несколько циркулирующих факторов, работающих совместно.

Ученые надеются, что понимание этого недавно обнаруженного биологического механизма в конечном итоге позволит разработать целенаправленные медицинские вмешательства. Блокируя этот специфический механизм сжигания жира, врачи смогут поддерживать здоровое накопление жира у тяжелобольных пациентов. Это в конечном итоге может улучшить показатели выживаемости и общее качество жизни этих уязвимых пациентов.

«Истощение является изнурительным последствием таких заболеваний, как рак, хронические инфекции и терминальная стадия органной недостаточности», — резюмирова Шеллер. «Атрофия мышц и жировой ткани может снизить способность пациента переносить необходимую химиотерапию и лечение, что существенно увеличивает риск смерти. Мы надеемся использовать эту работу для обнаружения новых точек воздействия, позволяющих предотвратить патологическую потерю жировой ткани и улучшить выживаемость».