Необычная структура i-ДНК регулирует гены и развитие рака

Фото из открытых источников

Знаменитая двойная спираль ДНК делает больше, чем «просто» хранит генетическую информацию. При определенных условиях она может временно сворачиваться в необычные формы. Исследователи из Университета Умео в Швеции показали, что одна из таких структур, известная как i-ДНК, не только образуется в живых клетках, но и действует как регуляторное узкое место, связанное с развитием рака. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.

«Можно представить себе неорганическую ДНК как своего рода «структуру-пик-ап» в молекуле ДНК. Ее формирование строго контролируется во времени и должно происходить точно в нужный момент. Мы считаем, что она играет важную роль в регуляции генов, поскольку эти структуры могут появляться и исчезать синхронно с изменениями состояния клетки», - говорит соавтор исследования Паллаби Сенгупта.

Привычную двойную спираль можно представить как скрученную лестницу, где боковые направляющие состоят из сахаро-фосфатных остовов, а ступени образуют пары оснований – аденин (А) в паре с тимином (Т) и цитозин (С) в паре с гуанином (Г).

Однако i-ДНК мало похожа на эту форму. Вместо этого она больше напоминает искаженную, самоскладывающуюся лестницу, завязанную в узел. Она состоит из одной нити ДНК, сворачивающейся сама на себя, образуя четырехцепочечную структуру. На молекулярном уровне структура удерживается вместе не стандартными парами оснований A–T и C–G, а парами цитозинов.

Эти редкие, недолговечные структуры появляются и исчезают в зависимости от клеточной среды. В течение десятилетий их считали слишком нестабильными для существования внутри клеток и рассматривали как лабораторные артефакты. Благодаря новым экспериментальным методам исследователи из Умео теперь могут продемонстрировать, что i-ДНК действительно образуется, но лишь на короткое время, непосредственно перед началом репликации ДНК.

Исследование также показывает, что белок PCBP1 действует как критически важный регулятор. Он раскручивает i-ДНК в нужный момент, позволяя механизму репликации ДНК продолжать работу. Если структуры не раскрываются вовремя, они блокируют репликацию, увеличивая риск повреждения ДНК — характерный признак повышенной уязвимости к раку.

Исследователи также обнаружили, что неорганическая ДНК неоднородна: некоторые структуры легко раскручиваются, в то время как другие обладают высокой устойчивостью, в зависимости от лежащей в их основе последовательности ДНК.

«Чем больше пар оснований цитозина удерживает узел вместе, тем сложнее его разрешить. В некоторых случаях могут образовываться гибридные структуры, что делает i-ДНК еще более стабильной», — объясняет руководитель исследования профессор Насим Сабури.

Примечательно, что многие структуры i-ДНК расположены в регуляторных областях онкогенов — генов, которые определяют развитие рака, — что указывает на прямую связь между i-ДНК и заболеванием.

Для изучения этих недолговечных структур команда объединила биохимические анализы, компьютерное моделирование и клеточную биологию. Им удалось визуализировать, как PCBP1 постепенно раскрывает i-ДНК, и зафиксировать структуры в живых клетках в тот самый момент клеточного цикла, когда они появляются.

«Связывая молекулярные механизмы с реальными эффектами в клетках, мы можем показать, что это имеет биологическое значение, а не является лабораторным явлением», — говорит соавтор исследования Икенна Оби.

Это открытие переосмысливает роль неорганической ДНК (i-DNA) из молекулярной аномалии в качестве потенциальной уязвимости раковых клеток. Поскольку раковые клетки часто испытывают сильный репликационный стресс, пытаясь делиться так быстро, что их механизм репликации ДНК приближается к разрушению, любое нарушение в обработке i-DNA может иметь серьезные последствия.

«Если мы сможем воздействовать на неорганическую ДНК или белок, который её раскручивает, мы, возможно, сможем заставить раковые клетки выйти за пределы их допустимого уровня. Это открывает совершенно новые возможности для разработки лекарств», — говорит Насим Сабури.