Старение замедляет выведение синаптических отходов из мозга 

Фото из открытых источников

Новые данные, полученные на мышах, показывают, что стареющие нейроны испытывают трудности с удалением синаптических белков, перекладывая эту нагрузку на микроглию и выявляя критическую уязвимость в поддержании белковой структуры мозга.

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature, группа ученых изучила, как старение изменяет деградацию, агрегацию и перенос нейрональных белков в микроглию, уделяя особое внимание синаптическим белкам с использованием мышиных моделей старения мозга.

Более чем каждый двенадцатый человек в мире страдает нейродегенеративным заболеванием, и возраст остается самым сильным фактором риска. Старение мозга приводит к тому, что нейроны все больше теряют способность поддерживать синтез, сворачивание, транспорт и деградацию белков — коллективный процесс, известный как протеостаз. Когда этот баланс нарушается, белки могут неправильно сворачиваться, откладываться и агрегироваться, тем самым ухудшая нормальную функцию мозга. Эти изменения тесно связаны с потерей памяти, снижением когнитивных функций и деменцией. Хотя различные исследования анализировали белковый обмен в масштабе всего мозга, нейроны особенно восприимчивы, поскольку они должны прожить всю жизнь, не делясь.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как старение нарушает механизмы поддержания специфичных для нейронов белков.

Для селективной маркировки вновь синтезированных нейрональных белков в живом мозге использовались генетически модифицированные мышиные модели. Это было достигнуто с помощью метода BONCAT (биоортогональное неканоническое мечение аминокислот). Этот метод включает искусственные аминокислоты во вновь синтезированные белки посредством мутантных аминоацил-трансферных рибонуклеиновых кислотных синтетаз (тРНК- синтетаз).

Молодым, мышам среднего и пожилого возраста давали неканонические аминокислоты, а метку наносили с помощью экспериментов с импульсным мечением и последующим отслеживанием для оценки деградации белка в течение определенных периодов времени. В других экспериментах для мечения нейронов использовали аденоассоциированные вирусные векторы. Были выделены и проанализированы различные области мозга, включая кору, гиппокамп, стриатум и гипоталамус.

Меченые белки обогащали и количественно определяли с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией в сочетании с мультиплексированием тандемных масс-меток для точного сравнения в разных возрастных группах и областях мозга. Периоды полураспада белков оценивали с использованием установленных кинетических моделей.

Белковые агрегаты были выделены с помощью фракционирования с использованием детергентов. Для изучения того, как иммунные клетки обрабатывают нейрональные белки, исследователи использовали флуоресцентную проточную цитометрию для выделения микроглии и анализа белков, продуцируемых нейронами, внутри этих клеток.

Деградация нейрональных белков заметно замедлилась с возрастом во всех исследованных областях мозга. В среднем период полураспада белков увеличился почти вдвое у молодых и старых мышей, что указывает на широко распространенное возрастное снижение скорости обновления белков. Это замедление наблюдалось преимущественно после среднего возраста и варьировалось в зависимости от области мозга, при этом особенно сильное влияние было отмечено в гиппокампе и сенсорной коре. Важно отметить, что эти изменения не объяснялись снижением количества белка, а отражали общее замедление кинетики деградации нейрональных белков с возрастом.

Белки, наиболее подверженные возрастным изменениям, были обогащены в синаптических структурах, митохондриях и клеточных соединениях — структурах, необходимых для нейронной коммуникации и метаболических функций. Многие из этих белков кодировались генами, ранее связанными с нейродегенеративными и нейроразвивающими расстройствами, что указывает на связь между нарушением белкового обмена и предрасположенностью к заболеваниям. Региональные сравнения также показали, что некоторые области мозга были более уязвимы к возрастному снижению протеостаза, чем другие, что отражает неравномерные закономерности когнитивного снижения, наблюдаемые у людей.

Помимо замедления деградации, стареющие нейроны накапливали большое количество агрегированных белков. Детальный анализ выявил более 1700 нейрональных белков в нерастворимых агрегатах в стареющем мозге. Почти половина этих агрегированных белков также демонстрировала сниженную скорость деградации, что указывает на тесную взаимосвязь между нарушением обновления и агрегацией. Синаптические белки снова были значительно представлены в избытке, что подтверждает идею о том, что синапсы являются ранними и критически важными мишенями возрастной протеостатической недостаточности.

Неожиданно микроглия содержала множество медленно распадающихся, накапливающихся белков, происходящих из нейронов, причем их уровень был значительно выше в стареющем мозге, чем в молодом. Эти белки были обогащены синаптическими маркерами и обычно локализовались в лизосомах микроглии, что указывает на активное поглощение и переработку. Были представлены как пресинаптические, так и постсинаптические белки, что согласуется с тем, что связанный с синапсами материал удаляется микроглией.

Более 50% нейрональных белков, накопившихся в стареющих микроглиальных клетках, ранее демонстрировали признаки дефектной деградации или агрегации внутри нейронов. Это совпадение было значительно больше, чем можно было бы ожидать случайно, что указывает на избирательный, а не случайный процесс удаления.

Эти результаты позволяют предположить, что микроглия может служить компенсаторным механизмом удаления нейрональных белков при нарушении внутренних механизмов деградации нейронов. Однако, поскольку с возрастом нагрузка по утилизации нейрональных белков возрастает, этот процесс может способствовать стрессу микроглии и более широкой возрастной нейропатологической уязвимости, а не полностью компенсировать снижение нейронального протеостаза.

Старение оказывает глубокое влияние на способность мозга поддерживать белковый баланс внутри нейронов, что приводит к замедлению деградации, повсеместной агрегации и накоплению синаптических белков. Эти изменения непропорционально сильно затрагивают белки, участвующие в нейронной коммуникации, и тесно связаны с генами, ассоциированными с нейродегенеративными заболеваниями.

Микроглия, по-видимому, играет компенсаторную роль, избирательно поглощая связанные со старением нейрональные белки, особенно те, которые ассоциируются с синапсами. Хотя этот механизм может первоначально способствовать поддержанию нейронального гомеостаза, возрастающая потребность в нем с возрастом может иметь дезадаптивные последствия для здоровья мозга.

Хотя эти результаты получены на мышиных моделях, они подчеркивают важность нейронального протеостаза как критически важной мишени для сохранения функций мозга в процессе старения.