Половые различия при Альцгеймере связаны с белком, блокирующим рост клеток мозга

Фото из открытых источников

Недавние исследования выявили специфический биологический механизм, который может объяснить, почему у женщин наблюдаются более серьезные нарушения регенерации клеток головного мозга, связанные с болезнью Альцгеймера. Результаты, опубликованные в журнале Biology of Sex Differences, предполагают, что семейство сигнальных белков становится сверхактивным в женском мозге и подавляет рост новых нейронов. Это исследование указывает на то, что блокирование этих белков может стать потенциальной стратегией для восстановления функций головного мозга у пациентов.

Болезнь Альцгеймера поражает значительную часть пожилого населения. При этом женщины составляют почти две трети пострадавшего населения. Эта разница сохраняется даже с учетом того факта, что женщины, как правило, живут дольше мужчин.

Биологические факторы, обуславливающие эту предрасположенность, до сих пор остаются в значительной степени неясными. Исследователи работают над пониманием того, как специфические для пола биологические процессы взаимодействуют с патологией заболевания.

Основной областью исследования является гиппокамп. Этот отдел мозга играет важную роль в обучении и памяти. Это также одна из немногих областей, где мозг взрослого человека способен генерировать новые нейроны. Этот процесс известен как нейрогенез. У пациентов с болезнью Альцгеймера эта способность к регенерации серьезно нарушена. Неспособность к замене или восстановлению нейронных связей способствует снижению когнитивных функций.

Предыдущие исследования указывали на группу сигнальных молекул, называемых костными морфогенетическими белками, или BMP. Эти белки играют жизненно важную роль на ранних стадиях развития, участвуя в формировании архитектуры тела.

Однако в стареющем мозге или при заболеваниях их присутствие может быть вредным. Повышенный уровень некоторых BMP наблюдался в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Этот повышенный уровень, по-видимому, коррелирует с прекращением образования новых клеток мозга.

Исследовательская группа из Университета Васэда и Центра исследований мозга RIKEN в Японии стремилась определить, играют ли эти белки роль в наблюдаемых половых различиях при этом заболевании. Исследование возглавил Синъюй Су из Университета Васэда под руководством Тосио Ошимы.

Команда исследователей выдвинула гипотезу, что передача сигналов BMP может функционировать по-разному у мужчин и женщин. Они также стремились определить, влияют ли эти различия напрямую на способность мозга к регенерации.

Для исследования этого вопроса ученые использовали специфическую мышиную модель болезни Альцгеймера, известную как APPNL-GF. Многие традиционные мышиные модели основаны на искусственной сверхэкспрессии белка-предшественника амилоида. Это иногда может приводить к физиологическим артефактам, которые выступают в качестве мешающих факторов.

Модель APPNL-GF представляет собой модель «встраивания». Это означает, что мыши экспрессируют гуманизированные последовательности бета-амилоида на физиологическом уровне. Такой подход обеспечивает более точное отражение того, как развивается патология в естественном биологическом контексте.

Исследователи проанализировали гиппокампы этих мышей в возрасте шести месяцев. Они измерили уровни различных молекул BMP и сравнили эти уровни с уровнями, обнаруженными у здоровых мышей дикого типа того же возраста. Анализ был сосредоточен на экспрессии генов, чтобы определить, какие молекулы BMP вырабатывались более интенсивно.

Результаты показали четкое различие между полами. У самок мышей с моделью болезни Альцгеймера наблюдался более высокий уровень экспрессии членов семейства BMP, в частности BMP4, BMP6 и BMP7. Хотя у самцов также отмечалось некоторое повышение по сравнению со здоровыми контрольными мышами, это повышение было гораздо более выраженным у самок.

Одновременно с этим команда исследовала скорость нейрогенеза. Они искали специфические маркеры, указывающие на деление и рост клеток. Одним из таких маркеров является белок PCNA, который появляется в ядрах клеток во время репликации.

Ещё один маркер — даблкортин, или DCX, который помогает идентифицировать незрелые нейроны. У самок мышей наблюдалось заметное снижение уровня этих маркеров по сравнению с самцами. Это указывает на то, что процесс образования новых нейронов был сильнее подавлен в женском мозге.

Корреляция оказалась сильной. У мышей с самым высоким уровнем BMP наблюдался самый низкий уровень роста новых нейронов. Это указывало на прямую связь между двумя явлениями. Исследователи предположили, что сверхактивная передача сигналов BMP действует как тормоз для нейронных стволовых клеток, препятствуя их пролиферации и дифференцировке в функционирующие нейроны.

Для подтверждения этой причинно-следственной связи команда провела эксперимент по восстановлению функции мозга. Они лечили самок мышей с моделью болезни Альцгеймера препаратом под названием LDN193189. Известно, что это соединение ингибирует сигнальный путь, используемый BMP. Мыши получали ежедневные инъекции ингибитора в течение трех недель. После лечения исследователи снова исследовали ткани мозга.

Подавление передачи сигналов BMP привело к положительному результату. Количество делящихся стволовых клеток в гиппокампе увеличилось. Уровень нейрогенеза у обработанных самок мышей восстановился до уровня, сопоставимого с уровнем у здоровых мышей дикого типа. Это продемонстрировало обратимость подавления нейрогенеза. Это также подтвердило, что передача сигналов BMP является основной причиной этого нарушения у самок мышей.

Исследователи также изучили причины существования этих различий. Они обратили свое внимание на эстроген. Эстроген — основной женский половой гормон. Для изучения его воздействия они использовали линию нервных клеток мыши под названием Neuro2a. Эти клетки полезны для лабораторных экспериментов, поскольку обладают рецепторами эстрогена.

Исследовательская группа подвергла эти клетки воздействию эстрадиола — мощной формы эстрогена. Затем они измерили изменения в экспрессии генов. Стимуляция вызвала заметное повышение уровня BMP6. Она также увеличила уровень транскрипционного фактора TFAP2B, который регулирует экспрессию BMP.

Это открытие представляет собой сложную биологическую картину. Эстроген обычно считается нейропротектором. Во многих случаях он поддерживает здоровье и выживание нейронов. Однако данное исследование показывает, что в специфическом контексте патологии болезни Альцгеймера эстрогенная сигнализация может приводить к повышению уровня BMP. Это повышение впоследствии подавляет образование новых нейронов.

Команда также провела отдельный эксперимент, чтобы выяснить, вызывает ли острая травма те же результаты, зависящие от пола. Они вводили пептиды бета-амилоида непосредственно в мозг нормальных мышей. Это вызывало немедленное повреждение и повышение уровня BMP.

Однако в этой острой модели различий между мужчинами и женщинами не наблюдалось. Оба пола испытывали одинаковые нарушения. Это позволяет предположить, что наблюдаемые в генетической модели половые различия, вероятно, обусловлены долгосрочными, хроническими физиологическими процессами, связанными с гормонами.

Однако к этим выводам следует отнестись с осторожностью. Исследование проводилось на мышах. Хотя генетическая модель является продвинутой, она не в точности воспроизводит биологию человека. Взаимодействие между эстрогеном и BMP, вероятно, имеет тонкие нюансы. У людей болезнь Альцгеймера чаще всего встречается у женщин в постменопаузе, у которых более низкий уровень эстрогена. Исследователи предполагают, что здесь может играть роль нарушение регуляции сигнальных путей эстрогена, а не просто изменение уровня гормона.

Кроме того, исследователи измеряли пролиферацию клеток с помощью специфических маркеров. Хотя это указывает на то, что клетки делятся, это не позволяет в полной мере отслеживать долгосрочное выживание этих новых нейронов.

Дальнейшие исследования должны будут определить, созревают ли эти новые клетки и интегрируются ли они в нейронные сети мозга, улучшая функцию памяти. Команда также отметила, что, хотя нейрогенез улучшился, в данном исследовании они не измеряли влияние на амилоидные бляшки или другие маркеры заболеваний.

Данное исследование открывает новые возможности для разработки терапевтических методов. Современные методы лечения болезни Альцгеймера часто сосредоточены на удалении амилоидных бляшек. Это исследование подчеркивает потенциал воздействия на регенеративные способности мозга.

Препараты, модулирующие передачу сигналов BMP, потенциально могут служить дополнительной терапией. Такой подход будет направлен на поддержание способности мозга к самовосстановлению даже по мере прогрессирования заболевания.

Данная работа подчеркивает важность учета пола как биологической переменной в медицинских исследованиях. Механизмы заболеваний могут принципиально различаться у мужчин и женщин. Понимание этих различий имеет важное значение для разработки эффективных методов лечения для всех пациентов.

«Наше исследование дает новое понимание роли активации сигнального пути BMP в нарушении нейрогенеза при болезни Альцгеймера, что послужит ориентиром для будущих трансляционных исследований», — говорит Су. «В конечном итоге, эти знания могут привести к разработке новых стратегий вмешательства, снижающих клиническую нагрузку и бремя ухода, связанные с болезнью Альцгеймера».