Большинство случаев болезни Альцгеймера связаны с вариантами в одном гене

Фото из открытых источников

Согласно новому анализу, проведенному исследователями из Университетского колледжа Лондона, потенциально более 90% случаев болезни Альцгеймера не возникли бы без участия одного-единственного гена (APOE).

Ученые также обнаружили, что почти половина всех случаев деменции, вероятно, не возникла бы без влияния этого гена.

Исследователи утверждают, что результаты, опубликованные в журнале npj Dementia, подчеркивают важность этого гена (и производимого им белка) как мощной, но недостаточно изученной мишени для разработки лекарств, которые могли бы предотвратить или вылечить значительную часть случаев деменции.

Ген APOE давно связывают с болезнью Альцгеймера. Существует три распространенных типа (аллеля) этого гена, известных как ε2, ε3 и ε4. Каждый человек является носителем двух генов APOE, что создает шесть различных комбинаций вариантов ε2, ε3 и ε4.

В 1990-х годах генетики установили, что люди, несущие один или несколько вариантов ε4, подвергаются гораздо большему риску развития болезни Альцгеймера, чем те, у кого есть две копии более распространенного варианта ε3, и что группы с вариантом ε2 подвергаются меньшему риску по сравнению с носителями варианта ε3.

«Мы долгое время недооценивали вклад гена APOE в бремя болезни Альцгеймера. Вариант ε4 гена APOE хорошо известен исследователям деменции как вредный, но многие заболевания не возникли бы без дополнительного влияния распространенного аллеля ε3, который обычно ошибочно воспринимался как нейтральный с точки зрения риска болезни Альцгеймера», - сказал ведущий автор исследования Дилан Уильямс. «Рассматривая вклад ε3 и ε4, мы видим, что APOE потенциально играет роль почти во всех случаях болезни Альцгеймера. Следовательно, если бы мы знали, как снизить риск, который варианты ε3 и ε4 представляют для людей, мы могли бы предотвратить развитие большинства заболеваний».

Данное исследование представляет собой наиболее полное на сегодняшний день моделирование доли случаев болезни Альцгеймера и деменции, возникающих в популяции из-за распространенных вариаций в гене APOE. Исследователи собрали воедино данные о том, насколько аллели ε3 и ε4 связаны с повышенным риском болезни Альцгеймера, любой формы деменции, а также с изменениями в головном мозге, приводящими к болезни Альцгеймера.

Ключевым моментом этого исследования стало использование наборов данных из четырех чрезвычайно крупных исследований (с общим числом участников более 450 000), что позволило им выявить множество людей в редкой группе с двумя копиями варианта ε2 и впервые в подобном анализе использовать эту группу в качестве базовой группы низкого риска в своих расчетах.

Исследователи подсчитали, что 72–93% случаев болезни Альцгеймера не возникли бы, если бы не аллели ε3 и ε4 гена APOE, и примерно 45% всех случаев деменции не появились бы без влияния этого гена.

Эти оценки выше, чем предыдущие оценки влияния APOE, главным образом потому, что ученые в последнем исследовании рассматривали роль как вариантов ε3, так и ε4.

Различия в результатах четырех исследований были обусловлены разницей в определении и измерении болезни Альцгеймера и деменции (включая зарегистрированные диагнозы болезни Альцгеймера или других видов деменции, а также данные о наличии амилоидной патологии по результатам сканирования головного мозга), а также различиями в периодах наблюдения и потенциальными искажениями при наборе участников исследования.

В совокупности данные из всех источников позволяют предположить, что ген APOE, скорее всего, является причиной как минимум трех четвертей случаев болезни Альцгеймера, а возможно, и большего числа.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что гену APOE следует отдавать приоритет в исследованиях механизмов действия и разработке лекарственных препаратов.

«В последние годы достигнут значительный прогресс в редактировании генов и других формах генной терапии, направленных непосредственно на генетические факторы риска. Более того, генетический риск также указывает нам на те участки нашей физиологии, на которые мы могли бы воздействовать с помощью более традиционных лекарств», - сказал Уильямс. «Вмешательство непосредственно в ген APOE или в молекулярный путь связи между геном и заболеванием может иметь огромный и, вероятно, недооцененный потенциал для предотвращения или лечения значительной части случаев болезни Альцгеймера. Объемы исследований APOE в связи с болезнью Альцгеймера или в качестве мишени для лекарственных препаратов явно не соразмерны его полной значимости».

Болезнь Альцгеймера и другие виды деменции вызываются не только геном APOE, поскольку даже в редкой категории высокого риска — у людей с двумя копиями гена ε4 — пожизненный риск развития болезни Альцгеймера оценивается ниже 70%.

«Большинство людей с генетическими факторами риска, такими как APOE ε3 и ε4, не заболеют деменцией в течение обычной жизни, поскольку здесь действуют сложные взаимодействия с другими способствующими генетическими и экологическими факторами риска. Понимание того, что изменяет риск, наследуемый людьми от их генов APOE, — еще один важный вопрос, над которым должны работать исследователи деменции», - объясняет Уильямс.

Например, другие исследования показали, что, возможно, половину случаев деменции можно предотвратить или отсрочить, улучшив многие изменяемые факторы риска, такие как социальная изоляция, высокий уровень холестерина или курение, в различных группах населения.

При таких сложных заболеваниях, как болезнь Альцгеймера и другие заболевания, вызывающие деменцию, существует не один способ снизить вероятность их возникновения. Нам следует изучить множество вариантов, с помощью которых мы могли бы повлиять на риск развития болезни Альцгеймера и деменции, включая, помимо прочего, стратегии, связанные с геном APOE.

«Тем не менее, не следует упускать из виду тот факт, что без вклада аллелей APOE ε3 и ε4 большинство случаев болезни Альцгеймера не возникло бы, независимо от того, какие другие факторы наследуются или испытываются носителями этих вариантов на протяжении жизни», - говорят авторы. 

«Это исследование подчеркивает, что с геном APOE связано больше случаев болезни Альцгеймера, чем считалось ранее. Однако не у всех людей с этими вариантами гена разовьется болезнь Альцгеймера, что демонстрирует сложную взаимосвязь между генетикой и другими факторами риска развития деменции», - объясняет директор по исследованиям в организации Alzheimer's Research UK Шеона Скейлс. «Несмотря на связь гена APOE с болезнью Альцгеймера, очень немногие методы лечения, находящиеся на стадии клинических испытаний, направлены непосредственно на этот ген. Результаты данного исследования показывают, что дальнейшие исследования APOE будут важны для разработки будущих стратегий профилактики и лечения болезни Альцгеймера».

Предыдущие исследования показали, что вариант ε4 может повышать риск развития деменции, поскольку вырабатываемый им белок менее эффективен в удалении вредного бета-амилоида (липкого белка, образующего бляшки).

Это также нарушает переработку жиров и энергии в клетках головного мозга и способствует воспалению — изменениям, которые могут постепенно повреждать нейроны и делать мозг более уязвимым к болезни Альцгеймера и связанным с ней деменциям. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих механизмов и понимания того, почему вариант ε3 увеличивает риск развития деменции по сравнению с вариантом ε2.