Смертельный рак мозга разрушает кости черепа и изменяет иммунную систему мозга

Ученые из Центра комплексного лечения рака Монтефиоре Эйнштейна (MECCC) и Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна впервые продемонстрировали, что глиобластома – самая смертоносная форма рака головного мозга – поражает не только мозг, но и разрушает череп, изменяет структуру костного мозга и нарушает иммунный ответ организма. Согласно результатам, опубликованным в журнале Nature Neuroscience, препараты, предназначенные для предотвращения потери костной ткани черепа, сделали рак более агрессивным.

«Наше открытие, что этот, как известно, трудно поддающийся лечению рак мозга взаимодействует с иммунной системой организма, может помочь объяснить, почему современные методы лечения глиобластомы, все из которых рассматривают её как локальное заболевание, неэффективны, и, как мы надеемся, это приведёт к разработке более эффективных стратегий лечения», — сказал соавтор статьи Джинан Бехнан.

По данным Национального института рака (NCI), ежегодно глиобластому диагностируют примерно у 15 000 человек. Медиана выживаемости пациентов, получающих стандартное лечение, включающее хирургическое вмешательство, химиотерапию и лучевую терапию, составляет около 15 месяцев.

Как и многие другие кости, череп содержит костный мозг, в котором формируются иммунные клетки и другие клетки крови. Исследование Бехнана, посвященное глиобластоме и черепу, было вызвано недавними исследованиями, выявившими чрезвычайно тонкие каналы, соединяющие череп с лежащим под ним мозгом, что позволяет молекулам и клеткам перемещаться между костным мозгом и головным мозгом.

Бехнан и его коллеги использовали передовые методы визуализации на мышах, у которых развились два разных типа глиобластом. Они обнаружили, что опухоли вызывают эрозию костей черепа, особенно вдоль швов, где они срастаются. Такие эрозии, по-видимому, характерны только для глиобластомы и других злокачественных внутричерепных опухолей, поскольку не наблюдаются при инсультах, других повреждениях головного мозга или даже других системных онкологических заболеваниях. Компьютерно-томографические (КТ) изображения пациентов с глиобластомой показали, что уменьшение толщины черепа наблюдалось в тех же анатомических областях, что и у мышей.

Было обнаружено, что эрозии черепа у мышей увеличили количество и диаметр каналов, соединяющих череп с костями. Исследователи предположили, что эти каналы могут позволять глиобластоме передавать сигналы в костный мозг черепа, что может существенно изменить её иммунный ландшафт.

Используя секвенирование РНК отдельных клеток, исследователи обнаружили, что глиобластома резко изменила баланс иммунных клеток костного мозга черепа в пользу провоспалительных миелоидных клеток, почти удвоив уровень воспалительных нейтрофилов и практически уничтожив несколько типов В-клеток, продуцирующих антитела, а также другие В-клетки.

«Черепно-мозговые каналы обеспечивают приток многочисленных провоспалительных клеток из костного мозга черепа в опухоль, что делает глиобластому все более агрессивной и зачастую неизлечимой», — говорит соавтор исследования Э. Ричард Стэнли.

Это указывает на необходимость лечения, восстанавливающего нормальный баланс иммунных клеток в костном мозге черепа у людей с глиобластомой. Одна из стратегий могла бы заключаться в подавлении продукции провоспалительных нейтрофилов и моноцитов с одновременным восстановлением продукции Т- и В-клеток.

Интересно, что, подтверждая тот факт, что глиобластома является системным, а не местным заболеванием, костный мозг черепа и бедренной кости по-разному реагировал на рак. Глиобластома активировала несколько генов в костном мозге черепа, которые усиливали выработку воспалительных иммунных клеток; но в костном мозге бедренной кости рак подавлял гены, необходимые для выработки нескольких типов иммунных клеток.

Исследователи задались вопросом, повлияет ли назначение препаратов против остеопороза, предотвращающих потерю костной массы, на эрозию костей черепа, глиобластому или на оба заболевания. Чтобы выяснить это, они давали мышам с глиобластомой два разных препарата, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения остеопороза. Оба препарата (золедроновая кислота и деносумаб) останавливали эрозию костей черепа, но один из них (золедроновая кислота) также стимулировал прогрессирование опухоли при одном из типов глиобластомы. Оба препарата также блокировали благоприятное действие анти-PD-L1 – иммунотерапевтического препарата, повышающего уровень Т-клеток, борющихся с опухолями.