«Клей» ДНК может помочь предотвратить и лечить заболевания, вызванные старением

Фото из открытых источников

Исследователи из Университета Маккуори обнаружили природный белок, содержащийся в клетках человека, который играет важную роль в восстановлении поврежденной ДНК — молекулы, которая несет генетические инструкции по построению и поддержанию живых существ.

Открытие, опубликованное в журнале Aging Cell, может стать ключом к разработке методов лечения разрушительных возрастных заболеваний, таких как болезнь двигательных нейронов (БДН), болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Исследование, проведенное нейробиологом Синой Шадфар и коллегами из Центра исследований заболеваний двигательных нейронов, выявило белок, называемый протеиндисульфидизомераза (PDI), который помогает восстанавливать серьезные повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Этот прорыв открывает новые возможности для терапии, направленной на повышение способности организма восстанавливать собственную ДНК — процесс, который становится менее эффективным с возрастом.

«Точно так же, как порез на коже нуждается в заживлении, ДНК в наших клетках нуждается в постоянном восстановлении», — говорит Шадфар. «Каждый день отдельные клетки получают тысячи крошечных ударов по своей ДНК — как изнутри нашего тела, так и от внешних стрессоров, таких как загрязнение или ультрафиолетовое излучение. Обычно организм реагирует быстро. Но с возрастом эти механизмы восстановления ослабевают, что позволяет повреждениям накапливаться».

Накопление повреждений ДНК в настоящее время широко признано одним из основных факторов старения и прогрессирования возрастных заболеваний, особенно тех, которые поражают мозг.

«Клетки мозга особенно уязвимы», — объясняет Шадфар. «В отличие от клеток кожи или крови, они не делятся и не обновляются, поэтому любые повреждения, которые в них накапливаются, остаются. И если повреждения не устранить, это может в конечном итоге привести к гибели этих критически важных клеток».

PDI обычно находится в цитоплазме — внешней области клетки — где он помогает сворачивать белки в их правильные формы. Но команда Шадфара сделала удивительное открытие: PDI также может перемещаться в ядро — центр управления клетки — и играть жизненно важную роль в восстановлении двухцепочечных разрывов, одного из самых опасных типов повреждения ДНК.

«Мы не просто хотим замедлить эти болезни. С продолжением исследований и инноваций мы действительно верим, что сможем победить их. До сих пор мы не знали, почему PDI иногда появляется в ядре», — говорит Шадфар. «Впервые мы показали, что он действует как клей или катализатор, помогая восстанавливать сломанную ДНК как в делящихся, так и в неделящихся клетках».

Команда продемонстрировала это, стимулируя повреждение ДНК как в человеческих раковых клетках так и в клетках мозга мышей в лабораторных условиях. Когда PDI удаляли, клетки с трудом восстанавливались. Когда PDI добавляли обратно, восстановление ДНК улучшалось. Они также проверили это на живых данио-рерио и обнаружили, что усиление продукции PDI помогало защитить животных от возрастного повреждения ДНК.

PDI ранее изучался в исследованиях рака — и не всегда в положительном свете. Опухоли часто показывают высокий уровень PDI, когда раковые клетки, по-видимому, используют его способность к восстановлению ДНК, чтобы помочь себе выжить и противостоять лечению. «PDI — это как двойной агент», — объясняет Шадфар. «В здоровых клетках он восстанавливает ДНК и помогает предотвратить заболевание. Но в раке его захватывают — он в конечном итоге защищает опухоль, а не организм. Вот почему так важно его полное понимание».

Эта двойная роль PDI может также предложить новые способы сделать химиотерапию более эффективной, отключая защитную функцию белка в раковых клетках, одновременно усиливая ее в клетках мозга, где восстановление ДНК наиболее необходимо. Однако из-за этой двойственности любая терапия, которая модулирует PDI, должна быть точно направлена, чтобы избежать непреднамеренных эффектов — помогая правильным клеткам, не усиливая неправильные.

Шадфар использует новые, высокоспецифичные подходы к доставке генов, чтобы гарантировать, что терапия достигнет клеток мозга там, где она больше всего нужна, при этом сводя к минимуму побочные эффекты в других частях тела.

Хотя улучшение восстановления ДНК долгое время считалось перспективным путем лечения заболеваний, связанных со старением, ни одна генная терапия пока не достигла клиники. Шадфар и его команда сейчас работают над тем, чтобы изменить это.

Они используют подходы генной терапии, в том числе с использованием мРНК — той же технологии, которая применяется в вакцинах от COVID-19, — чтобы воздействовать на механизмы старения, которые пересекаются с механизмами, обнаруженными при БДН.

«Эта работа может изменить наш подход к нейродегенеративным заболеваниям», — говорит Шадфар. «Мы хотим вмешаться раньше — до того, как будет нанесен слишком большой ущерб. Наша конечная цель — предотвратить или остановить развитие этих разрушительных состояний».

Поскольку население Австралии продолжает стареть, ожидается, что личные и экономические потери от возрастных заболеваний резко возрастут.

«К 2050 году 1 из 4 австралийцев будет старше 65 лет», — говорит Шадфар. «Смертность от БДН выросла на 250% за последние 30 лет. Прогнозируется, что к 2041 году число случаев деменции, включая болезнь Альцгеймера, увеличится более чем вдвое. Болезнь Паркинсона, которая в настоящее время является самым быстрорастущим неврологическим расстройством, поражает более 150 000 австралийцев и растет на 4% каждый год».