Ученые нашли способ защитить митохондрии от повреждений, вызванных стрессом

Фото из открытых источников

Митохондрии — это электростанции клеток: они превращают пищу, которую мы едим, в энергию, которую могут использовать наши клетки. Но когда стресс захватывает процесс, который они используют для поддержания своего качества, они разрезаются на бесполезные фрагменты и попадают в штопор, который распространяется от клетки к клетке и вызывает широкий спектр заболеваний человека. По мере того, как исследователи узнают больше о влиянии на здоровье неконтролируемых митохондрий, они ищут способы их профилактики или лечения. 

Теперь исследователи из Национальной ускорительной лаборатории SLAC Министерства энергетики и Стэнфордского университета говорят, что нашли способ защитить митохондрии от стресса, вызванного воздействием высокореактивной молекулы, называемой перекисью водорода. Этот конкретный тип повреждения связан с нейрогенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнями сердца, диабетом, воспалительными заболеваниями кишечника и раком, среди прочих.

Исследовательская группа сообщила, что в ходе экспериментов с клетками почек человека добавление небольшой молекулы SP11 к фрагментированным митохондриям снова сделало их здоровыми и целыми. 

Группа описала свою работу в отчете, опубликованном в журнале Nature Communications, а Стэнфорд запатентовал SP11 как потенциальный кандидат для разработки лекарственного препарата.

«Если мы сможем поддерживать митохондрии в первозданном виде, мы сможем реально помочь в лечении многих хронических заболеваний человека. Вот почему мы приступили к этому проекту», — сказала профессор Стэнфорда Дарья Мокли-Розен, чьи исследования химии белков дали как потенциальные, так и успешно применяемые лекарства. 

Хотя митохондрии больше всего известны тем, что производят энергию, это не единственная их роль. «Они так заняты! Эта органелла так важна», — сказала Мокли-Розен. Например, они отвечают за построение некоторых молекулярных строительных блоков клетки и за преднамеренное уничтожение клеток, ДНК которых повреждена. 

Долгое время ученые предполагали, что митохондрии ограничены клетками-хозяевами, но недавно они обнаружили, что это не так.

«Теперь мы знаем, что они могут выходить из одной клетки и входить в другую. Когда плохие митохондрии делают это со здоровой клеткой, они могут убить ее. Когда здоровые митохондрии делают это с больной клеткой, они могут помочь ей исцелиться», -  говорит Мохли-Розен.

Семнадцать лет назад Мокли-Розен и ее коллеги направили микроскоп на клетки крысы с высоким кровяным давлением и обнаружили, что митохондрии были фрагментированы на мелкие части. Это положило начало поиску того, что происходит и как это предотвратить или исправить. 

Митохондрии часто изображают как маленькие желейные бобы, форма которых никогда не меняется, сказал Суман Покхрел из Стэнфорда. Но в реальной жизни они образуют постоянно меняющуюся, похожую на фибриллы сеть. Тысячи из них окружают ядро каждой клетки, и они постоянно делятся и сливаются друг с другом. Митохондриям необходимо поддерживать баланс между делением и слиянием, чтобы оставаться здоровыми, увеличивать свою численность и вырабатывать достаточно энергии.

В здоровых митохондриях белок Drp1 прикрепляется к митохондриальной мембране и инициирует деление через посредника-белок Mff. Но когда митохондрии посылают сигналы бедствия — например, если они подверглись атаке реактивной молекулы кислорода, такой как перекись водорода, и не могут достаточно быстро восстановить повреждение — Drp1 прикрепляется к белку Fis1 и использует его в качестве посредника. 

Fis1 управляет делением митохондрий у дрожжей, но у людей он приносит только горе. Он похищает нормальный процесс, который митохондрии используют для аккуратного деления пополам, и вместо этого сжимает их в неровные части, которые фрагментируются на еще меньшие, которые не производят достаточно энергии. 

Одним из очевидных решений было бы заблокировать связь Drp1 с Fis1, сказал Покхрел. Но вывести Drp1 из строя было невозможно, поскольку клеткам он нужен для других вещей, включая нормальное деление клеток. А на поверхности молекулы Fis1 нет никаких очевидных карманов, куда мог бы закрепиться препарат. Как говорит Покхрел, «оба они по сути не поддаются лечению».

Но, возможно, подумал он, молекулы Fis1, активированные до состояния, при котором происходит разрушение митохондрий, могут иметь место, куда может подключиться молекула препарата, чтобы предотвратить или обратить вспять повреждение. 

Поиск этого слабого места и потенциального препарата для его устранения потребовал более трех лет работы, которую Покхрел проделал совместно с Мочли-Розеном и профессором SLAC/Стэнфордского университета Соичи Вакацуки в качестве научных руководителей, а также коллегами Гванбомом Хо из Стэнфорда, Иримпаном Мэтьюзом и Цутому Мацуи из Стэнфордского центра синхротронного излучения SLAC (SSRL) и Шуном Ёкои и Айори Мицутаке из Университета Мэйдзи в Японии. 

Благодаря многократным раундам компьютерного моделирования, биохимическим экспериментам, рентгеновской кристаллографии и рассеянию в SSRL, а также другим методам, команда узнала, как Fis1 меняет форму в ответ на окислительный стресс.

«Процесс реакции на стресс у Fis1 оказался довольно сложным, — сказал Вакацуки, — и его распутывание потребовало колоссальных междисциплинарных усилий».

Сначала один из шести волнистых компонентов Fis1, или спиралей, раскручивается и немного отходит. Когда это происходит, открывается один участок в Fis1, называемый Cys41. Это тип аминокислоты, цистеин, который может чувствовать окислительное повреждение клеток, и, таким образом, является потенциальной целью для лекарств. 

Затем эти открытые участки Cys41 связывают пары молекул Fis1, и эта парная конфигурация позволяет им захватить Drp1 и начать аномальный процесс деления, в результате которого митохондрии распадаются на фрагменты.

По словам Вакацуки, если удастся найти препарат, который прикрепляется к Cys41 и не дает молекулам Fis1 образовывать пары, это может предотвратить вызванную стрессом фрагментацию митохондрий. 

Команда проверила 6000 молекул, чтобы найти ту, которая соответствовала бы сайту Cys41, и нашла совпадение: SP11. Когда они добавили SP11 к культивируемым клеткам почек человека, митохондрии которых были фрагментированы под воздействием перекиси водорода, митохондрии вернулись в нормальное состояние.

В своем отчете исследовательская группа отметила, что SP11 включает соединение под названием фенотиазин, которое связано с химической «боеголовкой» — частицей, которая может поместиться в молекулярный карман и взаимодействовать с Cys41. Несколько препаратов на основе фенотиазина одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения тошноты, рвоты, аллергии и неврологических заболеваний, добавили они, поэтому вполне вероятно, что SP11 также обладает хорошими лекарственными свойствами. Как и в случае со всеми лекарствами, потребуется гораздо больше исследований и разработок, чтобы адаптировать SP11 для безопасного лечения определенных заболеваний.