ВИЧ использует кольцевые РНК, чтобы обойти иммунитет и усилить репликацию

Фото из открытых источников

В революционном открытии исследователи из Медицинского колледжа имени Чарльза Э. Шмидта при Университете Флориды Атлантик выявили невиданный ранее механизм, который позволяет вирусу иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) обходить естественные защитные силы организма и использовать их для своего выживания и размножения.

«Лазейка?» Биологический процесс, в котором участвуют кольцевые РНК (circRNAs), которые образуют «петлю» или круг внутри клеток — в отличие от обычных молекул РНК, которые имеют форму прямой линии. Эта петлевая форма делает circRNAs гораздо более стабильными и позволяет им действовать как губки — впитывая микроРНК (miRNAs) и не давая им выполнять свою обычную работу, например, контролировать включение или выключение генов.

Хотя ученые ранее обнаружили тысячи circRNAs в клетках человека и животных, только небольшое их количество было обнаружено в вирусах – в основном в крупных ДНК-вирусах, таких как герпесвирусы, включая вирус простого герпеса и вирус Эпштейна-Барр. Эти вирусы имеют большие геномы и могут оставаться скрытыми в организме в течение многих лет, прежде чем снова стать активными.

Результаты исследования, опубликованные в журнале npj Viruses, знаменуют собой первое экспериментальное доказательство того, что ВИЧ-1 генерирует circRNAs, произведенные из интегрированного ретровирусного генома, предлагая новый взгляд на биологию ВИЧ. Эти результаты раскрывают ранее скрытый слой жизненного цикла ВИЧ-1, проливая свет на то, как вирус усиливает свою устойчивость, репликацию и способность уклоняться от иммунной системы. Они также указывают на новую стратегию, которую вирус использует для выживания, предлагая исследователям новую цель в борьбе с одним из самых устойчивых патогенов в мире.

«Мы знали, что кольцевые РНК обнаруживаются в ДНК-вирусах, таких как вирус Эпштейна-Барр и вирус папилломы человека, но то, что они генерируются РНК-вирусом, таким как ВИЧ-1, невероятно захватывающе. ВИЧ-1 уникален — он интегрируется в геном хозяина и захватывает клеточный механизм обработки РНК, давая ему редкую среди РНК-вирусов способность генерировать эти стабильные кольцевые РНК», - объясняет соавтор исследования профессор Массимо Капути из Медицинского колледжа Шмидта.

Команда идентифицировала не менее 15 различных кольцевых РНК ВИЧ-1 и подтвердила их наличие с помощью передовых молекулярных методов и инструментов секвенирования.

«Когда ВИЧ заражает организм, определенные иммунные клетки, называемые CD4+ T-клетками, реагируют повышением уровня двух микроРНК – miR-6727-3p и miR-4722-3p – которые, вероятно, помогают бороться с вирусом», – сказал Капути. «Но ВИЧ, похоже, сопротивляется, производя кольцевые РНК, которые захватывают эти микроРНК. Это ослабляет иммунный ответ и помогает вирусу создавать больше копий самого себя. Это говорит о том, что кольцевые РНК ВИЧ могут помочь сохранить инфицированные клетки живыми и позволить вирусу оставаться скрытым в организме в течение длительного времени – одна из главных причин, по которой ВИЧ так трудно вылечить».

Обычно определенные miRNA присутствуют на низком уровне, но они увеличиваются, когда человек инфицирован ВИЧ. Чтобы дать отпор, ВИЧ создает circRNA, которые поглощают эти miRNA и ослабляют защиту организма. Это позволяет вирусу продолжать размножаться.

«Одна из самых распространенных circRNA, производимых ВИЧ, называемая Circ23, включает части генетического кода вируса, которые ученые ранее не полностью понимали», — сказал Капути. «Но теперь они кажутся важными для того, чтобы помочь вирусу выживать и размножаться».

Результаты также предполагают, что продукция circRNA может варьироваться между людьми, что потенциально влияет на различия в вирусной персистенции и распространении. Эта вариация может быть связана с тем, как клетки-хозяева обрабатывают РНК, и с доступностью РНК-связывающих белков, необходимых для формирования circRNA.

«Эти различия могут помочь объяснить, почему реакция пациентов различается, особенно в случаях латентного состояния вируса — состояния, когда вирус находится в состоянии покоя и сопротивляется как иммунной атаке, так и антиретровирусной терапии», — сказал Капути.

Хотя современные методы затрудняют точное измерение кольцевых РНК, исследователи отмечают, что использование капельной цифровой ПЦР вскоре может позволить проводить точную количественную оценку этих молекул в образцах пациентов.

«Это только начало», — сказал Капути. «Сейчас мы работаем над тем, чтобы составить карту того, как эти вирусные кольцевые РНК взаимодействуют с клетками человека. Если мы сможем выяснить, как их заблокировать, мы сможем помешать вирусу скрываться и приблизиться к излечению».

Исследовательская группа также планирует изучить новые методы лечения, которые используют специальные молекулы, называемые антисмысловыми олигонуклеотидами (ASO), для блокирования circRNA ВИЧ. Они протестируют этот подход на моделях длительной инфекции и на клетках людей, живущих с ВИЧ, чтобы лучше понять, как эти circRNA помогают вирусу выживать в организме.

«Наши результаты показывают, как ВИЧ захватывает контроль над клетками человека на очень детальном уровне, и указывают на новые возможности для лечения», — сказал Капути. «Поскольку кольцевые РНК стабильны и специфичны, их также можно использовать в качестве маркеров инфекции или новых мишеней для лекарств».