В раковых клетках обнаружен новый механизм уклонения от иммунного ответа

Иммунная система играет ключевую роль в обнаружении и уничтожении раковых клеток. Иммунотерапия рака работает путем программирования иммунных клеток на распознавание и уничтожение раковых клеток. Однако многие виды рака могут избегать иммунного надзора с помощью различных механизмов, что приводит к устойчивости к лечению. Это подчеркивает необходимость лучшего понимания молекулярных процессов, которые обеспечивают иммунное уклонение. 

Микроокружение опухоли (TME) — пространство, окружающее опухоль, — играет важнейшую роль во взаимодействии раковых и иммунных клеток. Раковые клетки могут изменять TME в своих интересах, ослабляя лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL), иммунные клетки, которые атакуют опухоль. Митохондрии, также известные как «электростанция клетки», представляют собой небольшие органеллы, которые вырабатывают энергию для различных клеточных процессов. Они играют важную роль в метаболическом перепрограммировании раковых клеток и TIL. Однако точные механизмы, лежащие в основе дисфункции митохондрий и ее влияния на TME, изучены недостаточно.

Чтобы заполнить этот пробел в знаниях, группа исследователей под руководством профессора Ёсуке Тогаси из Университета Окаямы, Япония, раскрыла новые сведения о митохондриальной дисфункции при уклонении рака от иммунного ответа. Работая вместе с Тацуей Ниши и Томофуми Ватанабэ из Университета Окаямы, а также Хидеки Икедой, Кацусиге Кавасе и Масахито Кавадзу из Научно-исследовательского института онкологического центра Тиба, группа определила митохондриальный перенос как ключевой механизм уклонения от иммунного ответа. Это исследование было опубликовано онлайн в журнале Nature 22 января 2025 года. Профессор Тогаси объясняет: «Мы обнаружили митохондриальный перенос как один из ключевых механизмов уклонения от иммунного ответа. Наше исследование добавляет новое измерение к пониманию того, как опухоли сопротивляются иммунным ответам, что потенциально приводит к разработке более комплексных и индивидуальных подходов к лечению различных видов рака».

Митохондрии несут собственную ДНК (мтДНК), которая кодирует белки, необходимые для производства и передачи энергии. Однако мтДНК подвержена повреждениям, а мутации в мтДНК могут способствовать росту опухоли и метастазированию. В этом исследовании ученые изучили TIL пациентов с раком и обнаружили, что они содержали те же мутации мтДНК, что и раковые клетки. Дальнейший анализ показал, что эти мутации были связаны с аномальными митохондриальными структурами и дисфункцией в TIL.

Используя флуоресцентный маркер, исследователи отслеживали движение митохондрий между раковыми клетками и Т-клетками. Они обнаружили, что митохондрии переносились через прямые межклеточные связи, называемые туннельными нанотрубками, а также через внеклеточные везикулы. Оказавшись внутри Т-клеток, митохондрии, полученные из рака, постепенно заменяли исходные митохондрии Т-клеток, что приводило к состоянию, называемому «гомоплазмия», когда все копии мтДНК в клетке идентичны.

Обычно поврежденные митохондрии в TIL удаляются с помощью процесса, называемого митофагией. Однако митохондрии, перенесенные из раковых клеток, по-видимому, сопротивляются этой деградации. Исследователи обнаружили, что факторы, ингибирующие митофагию, были перенесены вместе с митохондриями, предотвращая их распад. В результате TIL испытывали митохондриальную дисфункцию, что приводило к снижению деления клеток, метаболическим изменениям, повышению окислительного стресса и нарушению иммунного ответа. В моделях на мышах эти дисфункциональные TIL также показали устойчивость к ингибиторам иммунных контрольных точек, типу иммунотерапии.

Определив митохондриальный перенос как новый механизм иммунного уклонения, это исследование открывает новые возможности для улучшения лечения рака. Блокирование митохондриального переноса может усилить иммунотерапевтический ответ, особенно у пациентов с резистентными к лечению видами рака.

Терапия рака часто связана с высокими расходами и значительными побочными эффектами, особенно когда она неэффективна. Повышение успешности иммунотерапии путем ингибирования митохондриального переноса может снизить бремя рака и улучшить результаты лечения пациентов.

Профессор Тогаши заключает: «Существующие методы лечения рака не всегда эффективны, и существует острая необходимость в новых методах лечения, которые могут преодолеть механизмы резистентности. Разработка препаратов, которые ингибируют перенос митохондрий между раковыми клетками и иммунными клетками, может повысить эффективность иммунотерапии, тем самым предоставляя персонализированные варианты лечения для пациентов с раком, резистентным к современным методам лечения».

Это открытие открывает новые захватывающие перспективы в области биологии рака и может проложить путь к более эффективным методам лечения в будущем.