Морские анемоны демонстрируют совершенно иной способ борьбы с вирусами

Фото из открытых источников

Иммунная система человека полагается на белок, который действует как сигнал тревоги, активизируясь в момент проникновения вируса. Ученые ожидали обнаружить аналогичную стратегию у одного из наших древнейших родственников среди животных — морской анемоны. Вместо этого они обнаружили прямо противоположное.

Новое исследование показало, что морские анемоны борются с вирусами, используя практически идентичный белок, который обычно отключает их противовирусную защиту. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Ecology & Evolution.

Это открытие предполагает, что в процессе эволюции были найдены два совершенно разных решения с использованием удивительно похожих молекулярных строительных блоков, что ставит под сомнение давно устоявшееся предположение о том, как эволюционируют иммунные системы.

Вирусы поражают все живые существа, и животные на протяжении сотен миллионов лет развивали способы обнаружения и нейтрализации их. У животных с позвоночником значительная часть защиты осуществляется с помощью белка MAVS – молекулярного переключателя, который подает сигнал тревоги в тот момент, когда клетка обнаруживает вирус.

Чтобы узнать, насколько далеко в прошлое простирается эта система, исследователи обратились к морской анемоне Nematostella vectensis, мягкотелому родственнику кораллов и медуз. Ее род отделился от нашего более 600 миллионов лет назад. Для такого древнего животного его геном содержит удивительно богатый набор генов иммунной системы.

Один из этих генов, по всей видимости, очень похож на человеческий ген MAVS, поскольку имеет примерно треть его последовательности и расположен прямо рядом с основным вирусным сенсором анемоны. 

Команда под руководством Тона Шарони и профессора Йеху Морана из Еврейского университета в Иерусалиме (HUJI) ожидала, что устройство будет работать аналогично системе MAVS. Вместо этого они обнаружили обратное. Вместо того чтобы запускать иммунный ответ, этот белок обычно подавляет его, удерживая набор защитных генов в выключенном состоянии, поэтому команда и назвала его CARDIB.

Гарантировать эффективность иммунной системы довольно странно. Чтобы проверить её роль, исследователи использовали генное редактирование CRISPR для удаления гена CARDIB из актиний, затем подвергли их воздействию синтетического заменителя вируса и наблюдали за их защитными реакциями.

Животным стало плохо. Без CARDIB вирусы размножались свободнее, гены иммунной системы, которые должны были активироваться, оставались неактивными, и анемоны в значительной степени утратили способность бороться с инфекцией.

«Результаты оказались совершенно нелогичными. Хотя CARDIB в нормальных условиях действует как тормоз для иммунной системы, этот тормоз, как оказалось, необходим для эффективного противовирусного ответа», — сказал Шарони.

Логика основана на взаимодействии. В нормальных условиях CARDIB захватывает вирусный сенсор актинии, белок RLRb, и они действуют как выключатель, что подтверждено двумя отдельными лабораторными тестами. Когда вирусный материал заполняет клетку, эта хватка, кажется, ослабевает, сенсор освобождается, и срабатывает защитная реакция.

Тот же самый молекулярный строительный блок встречается и в других частях животного царства, но не всегда с той же целью. У круглых червей аналогичный сенсор использует его для включения иммунитета — это зеркальное отражение того, как его использует актиния.

Потеря CARDIB также отключила вторую противовирусную защиту. Здоровые актинии борются с инфекцией частично посредством апоптоза — контролируемой формы клеточного самоубийства, которая уничтожает инфицированные клетки до того, как вирус сможет распространиться. Однако животные, подвергшиеся модификации генов, не могли запустить этот процесс по команде, и их клетки оставались в состоянии хронического стресса.

Сходство между CARDIB и MAVS настолько велико, что вводит в заблуждение. Когда команда исследователей поместила эти два белка на более широкое генеалогическое древо родственных иммунных молекул, версия анемона оказалась вовсе не внутри человеческой группы, а на отдельной ветви.

Такая закономерность указывает скорее на конвергенцию, чем на общее наследование. Две линии, начав с общего древнего набора инструментов, по-видимому, самостоятельно достигли сходных по внешнему виду белков, а затем использовали их в противоположных целях.

Авторы предупреждают, что структурное сходство плохо отражает реальную функцию гена. Защитные механизмы анемоны уже привлекали внимание нашей лаборатории ранее. Более раннее исследование этой группы показало, что эти животные обнаруживают вторгающиеся вирусы так же, как и позвоночные животные, используя сенсоры, основная роль которых существовала еще до разделения их рода и нашего.

Лаборатория — это чистое место, где мало вирусов. Гены там могут казаться необязательными, но при этом оказаться необходимыми в дикой природе. Поэтому команда переместила как отредактированные, так и обычные актинии в открытые аквариумы на полевом участке в Южной Каролине. Резервуары снабжались неочищенной водой из эстуария и эксплуатировались совместно с американскими партнерами из Университета Северной Каролины в Шарлотте.

В течение четырех дней секвенирование животных показало, что каждая отредактированная линия содержала больше вируса, чем обычные актинии, включая один ген, который в лаборатории казался лишь малополезным. В дикой природе был обнаружен ген, который лаборатория скрывала.

Такой скачок — известная ловушка в биологии. Иммунные гены могут оставаться скрытыми в упрощенных лабораторных условиях и проявлять свою важность только при естественном воздействии, — эффект, наблюдаемый в исследованиях на мышах, выращенных в дикой природе, а теперь и на гораздо более старом животном.

«Это продемонстрировало, что обнаруженный нами механизм — это не просто лабораторное явление. Он играет решающую роль в том, чтобы помочь этим животным справиться с вирусными инфекциями, с которыми они сталкиваются в природе», — сказал Моран.

В работе установлено, что противовирусная система, функционирующая в наших собственных клетках, — не единственная, которую когда-либо создавали животные. Морские анемоны защищают себя по аналогичной схеме, используя ту же древнюю логику, но запрограммированные на подавление иммунитета, а не на его активацию, и тем не менее столь же важные при поражении вирусом.

Для работающих ученых самый суровый урок преподается в лаборатории. Биологи обычно угадывают функцию гена по тому, насколько он похож на известный человеческий ген. Проект CARDIB демонстрирует, насколько сильно такой упрощенный подход может ввести в заблуждение исследователей при сравнении иммунных систем в самых разных, всё более отдалённых ветвях жизни. Это имеет последствия, выходящие за рамки одного маленького животного.

«И людям, и морским анемонам необходима защита от вирусов, но эта работа показывает, что эволюция может организовывать эти защитные механизмы принципиально разными способами», — сказал Моран.