Ученые обнаружили странную уязвимость, скрывающуюся внутри вируса гриппа

Фото из открытых источников

При каждом заражении гриппом образуется бесчисленное множество новых вирусных частиц, и легко представить их как точные копии оригинала. В действительности у многих вирусных частиц отсутствуют важные фрагменты генетической инструкции.

Исследователи проследили распространение гриппа на протяжении десятков поколений и обнаружили, что эти дефектные вирусы отнюдь не являются бесполезными. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Communications.

Один из вариантов даже выработал мутацию, которая препятствует успешному развитию самого вируса, выявив неожиданную силу, формирующую ход инфекции. Ученые называют эти дефектные версии неисправными геномами — участками вирусного кода, из середины которых удалены большие фрагменты.

При копировании своих восьми генных сегментов вирус гриппа часто отбрасывает длинные участки от одного из них. То, что остается, слишком короткое, чтобы самостоятельно построить полноценный вирус.

Сам по себе такой геном — тупик. Но стоит поместить его в клетку, уже зараженную полноразмерным вирусом, и он захватит механизм копирования этого вируса, чтобы создать себе еще больше копий. Этот эффект вытеснения, известный как интерференция, изучается уже несколько десятилетий.

Дефектные геномы могут снижать количество высвобождаемого клеткой функционального вируса и связаны с более легкими формами инфекций. До сих пор оставалось неясным, как они ведут себя на протяжении многих поколений.

Чтобы проследить это явление, команда вырастила вирус гриппа А в клеточных культурах и передавала его из одной партии клеток в другую 72 раза.

На каждом этапе они считывали полный генетический состав популяции вируса, регистрируя миллионы геномов одновременно.

Работа была выполнена Кристофером Б. Бруком из Иллинойского университета в Урбана-Шампейн (UIUC) и группой сотрудников Сингапурского агентства по науке, технологиям и исследованиям (A*STAR).

Проведение вируса через множество циклов таким образом ускоряет его эволюцию в чашке Петри, объединяя множество циклов конкуренции в одном эксперименте. В каждом поколении поврежденные и полноразмерные геномы конкурировали за одни и те же ограниченные ресурсы, и результаты анализа показывали, кто побеждает.

Поначалу ситуация была хаотичной. Первые результаты выявили сотни различных дефектных геномов, в каждом из которых отсутствовал немного отличающийся фрагмент. Явного лидера не было, а затем число претендентов сократилось.

В последующих поколениях это огромное разнообразие исчезло, пока в популяции не стало доминировать лишь один или два дефектных генома. Из сотен претендентов осталось лишь несколько. Поскольку это сокращение повторялось в ходе последующих запусков, исследователи поняли, что оно не было случайным.

В более раннем исследовании наблюдалось, как дефектные частицы поднимались и опускались примерно таким же образом, но без объяснения причин этого явления. Следующей загадкой стало то, что давало этим «выжившим» частицам их преимущество.

Исход решался одной-единственной мутацией, изменением одной буквы в генетическом коде вируса, которая постоянно повторялась. В разных экспериментах дефектные геномы, которые в итоге стали доминировать, несли одно и то же крошечное изменение. Независимые популяции, в итоге пришедшие к одному и тому же результату.

Когда исследователи протестировали экземпляры с этим изменением, результаты оказались поразительными. Мутировавшие версии копировали себя более агрессивно и сильнее подавляли работу вируса, чем копии без него. Небольшая модификация сделала их более эффективными как в размножении, так и в саботаже.

Исследователям давно было известно, что вирус гриппа имеет дефектные геномы и что некоторые из них мешают работе настоящего вируса. До этого исследования никто не мог точно определить конкретную повторяющуюся мутацию, которая усиливает это вмешательство. Повторное появление этого явления указывало на предсказуемый эволюционный путь, а не на случайность.

Дефектный геном не может выжить в одиночку, поэтому его успех зависит от использования того самого вируса, который его создал. Похоже, что удачное изменение лишь усилило это преимущество, позволив одному варианту обогнать все конкурирующие неработающие копии.

Именно такое саморазрушительное поведение делает дефектные геномы интересными для разработчиков лекарств. Поскольку они подавляют активность настоящего вируса, ученые годами проверяли, могут ли они стать противовирусными препаратами, упакованными в виде терапевтических частиц и вводимыми пациентам, как описано в одном из обзоров.

В этом исследовании определяется единственное изменение, которое делает дефектную копию наиболее разрушительной для настоящего вируса, предоставляя разработчикам точную особенность, которую можно включить в средство лечения.

Вместо того чтобы полагаться на случайные бракованные копии, эта идея уже показала многообещающие результаты в ранних исследованиях.

В ходе экспериментов на животных дозы этих интерферирующих частиц защищали мышей от гриппа, который в противном случае был бы смертельным, а в статье, посвященной генно-модифицированным версиям, сообщалось о сильной защите при низкой токсичности.

Теперь ясно два момента. Разрозненные копии вируса гриппа — это не случайный мусор, и они следуют предсказуемому пути, который заканчивается одним или двумя победителями.

Одно-единственное повторяющееся изменение делает этот препарат особенно эффективным в борьбе с настоящим вирусом. Для разработчиков лекарств это превращает расплывчатую стратегию в четко определенную цель.

Вместо того чтобы использовать любые дефектные геномы, которые выбрасывает вирус, исследователи могут целенаправленно создавать наиболее разрушительную версию, включая мутацию, повышающую эффективность, с самого начала.

Та же уязвимость может распространяться и на другие вирусы, которые создают дефектные копии, в том числе и на более опасные респираторные инфекции. Для вируса, который каждый сезон обновляется, недостаток, заложенный в его собственном геноме, является редкой и надежной мишенью.