Ученые выяснили, как митохондрии организуют наш «второй геном»

Фото из открытых источников

Ученые обнаружили, что простое изменение формы митохондрий помогает клеткам равномерно распределять митохондриальную ДНК, решая давнюю загадку.

Митохондрии часто называют энергетическими станциями клетки, поскольку они преобразуют пищу — глюкозу и жир — в энергию, которую клетка может использовать. Для этого митохондрии несут свой собственный небольшой геном, также известный как «второй геном», называемый митохондриальной ДНК (мтДНК).

Каждая клетка содержит от сотен до тысяч копий мтДНК, упакованных в кластеры, известные как нуклеоиды. Ученые знали, что нуклеоиды расположены внутри митохондрий с равномерным интервалом. Эта закономерность обеспечивает передачу мтДНК при делении клеток и равномерную экспрессию генов на мтДНК вдоль митохондрий.

Проблемы с функционированием митохондрий и мтДНК могут иметь далеко идущие последствия для здоровья клетки и организма в целом. Они связаны с метаболическими и неврологическими заболеваниями, такими как печеночная недостаточность и энцефалопатия, или ассоциируются со старением и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

После того как была установлена важность мтДНК для правильного функционирования митохондрий, ключевой вопрос оставался без ответа: как клеткам удается достичь такого точного и равномерного расположения нуклеоидов?

«Предложенные механизмы, связанные со слиянием, делением или молекулярным связыванием митохондрий, не могут это объяснить, поскольку расстояние между нуклеоидами сохраняется даже при их нарушении», — говорит Сулиана Мэнли, профессор Лаборатории экспериментальной биофизики (LEB) в EPFL.

Теперь Мэнли возглавила исследование совместно с Хуаном Ландони из LEB, которое выявило механизм распределения мтДНК: ранее недооцененное явление, известное как «митохондриальное жемчужное деление». Это временная трансформация, во время которой митохондрии приобретают вид «бусинок на нитке». Это помогает разделить кластеры мтДНК и перераспределить нуклеоиды, обеспечивая удивительно равномерное расположение.

Для исследования этого явления ученые объединили широкий спектр передовых методов микроскопии для наблюдения за митохондриями и их ДНК внутри клеток. К ним относятся сверхразрешающая микроскопия и коррелированная световая и электронная микроскопия, а также щадящие методы визуализации, такие как фазово-контрастная микроскопия. Вместе эти инструменты позволили команде отслеживать отдельные нуклеоиды, фиксировать быстрые изменения формы митохондрий и определять лежащую в их основе структурную организацию.

Прижизненная микроскопия клеток показала, что образование «жемчужин» может происходить в клетках несколько раз в минуту. Во время этих процессов митохондрии временно образуют ряд равномерно расположенных сужений. Примечательно, что расстояние между этими «жемчужинами» точно соответствует типичному расстоянию между нуклеоидами. Большинство «жемчужин» содержат нуклеоид вблизи своего центра, хотя «жемчужины» могут образовываться и независимо от мтДНК.

По мере развития процесса образования «жемчужин» более крупные кластеры нуклеоидов часто расщепляются на более мелкие единицы, которые занимают соседние «жемчужины». После того, как митохондрия возвращается к своей трубчатой форме, перераспределенные нуклеоиды могут оставаться разделенными, устанавливая характерное регулярное расстояние между ними.

Исследователи также выявили ключевые регуляторы процесса образования жемчужин. Используя генетические и фармакологические подходы, они показали, что поступление кальция в митохондрии может запускать этот процесс. Внутренние мембранные структуры могут способствовать сохранению разделения нуклеоидов. При нарушении любого из этих механизмов нуклеоиды группируются в агрегаты вместо того, чтобы оставаться равномерно распределенными.

«С тех пор как Маргарет Рид Льюис впервые описала феномен «жемчужного» деления митохондрий в 1915 году, его в значительной степени игнорировали как аномалию, связанную с клеточным стрессом, — говорит Ландони. — Спустя более века он начинает рассматриваться как элегантно сохранившийся механизм, лежащий в основе митохондриальной биологии. Этот биофизический процесс предлагает простой и энергоэффективный способ распространения митохондриального генома».

Исследование показывает, что клетки способны использовать физические явления наряду с молекулярными механизмами. Понимание этого механизма и его регуляции дает бесценную информацию о причинах заболеваний, связанных с митохондриальной ДНК, и может помочь в разработке будущих терапевтических стратегий.