В геноме человека обнаружена новая «горячая точка мутаций»

Фото из открытых источников

Ученые точно определили участки человеческого генома, где ДНК с наибольшей вероятностью подвергается мутациям. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Communications.

В местах, где РНК-полимераза «открывает» вашу ДНК для чтения и копирования инструкций — известных как сайты начала транскрипции — ваш геном особенно уязвим для повреждений и случайных несовершенств в процессе восстановления, которые могут привести к необратимым изменениям. Ученые называют эти места «горячими точками мутаций», и они могут иметь решающее значение для понимания генетических заболеваний.

«Эти последовательности чрезвычайно подвержены мутациям и входят в число наиболее функционально важных регионов всего генома человека, наряду с последовательностями, кодирующими белки», — говорит генетик Донате Вегхорн из Центра геномного регулирования в Испании.

Генетические мутации часто происходят, когда поврежденная ДНК не способна правильно восстановиться, что приводит к небольшим, но необратимым изменениям в геноме.

Большинство мутаций являются доброкачественными и не влияют на здоровье или развитие. В редких случаях мутации могут быть полезными. Полезные мутации стимулируют эволюцию и способность живых организмов адаптироваться к меняющимся условиям.

Однако вредные мутации могут вызывать реальные проблемы и даже передаваться потомству.

По оценкам, около 300 миллионов человек во всем мире страдают от редких генетических заболеваний. Понимание восприимчивости человеческого генома к мутациям имеет решающее значение для разработки точных моделей изучения этих заболеваний.

Повреждение генома резко возрастает в процессе, называемом транскрипцией, когда ДНК копируется в молекулы-посредники, называемые РНК.

«Представьте свой геном как кулинарную книгу, а ген — как рецепт в этой книге. РНК-полимераза открывает книгу, чтобы скопировать рецепт на стикер — РНК — прежде чем книга захлопнется. В результате этих действий может происходить повреждение, до сотен тысяч раз в день в каждой клетке», - объясняют ученые. 

Вегхорн и его коллеги хотели выяснить, приводит ли этот дополнительный износ в местах начала транскрипции к увеличению скорости неполного восстановления — такого рода восстановления, которое приводит к необратимым генетическим мутациям.

Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи изучили огромные массивы данных человеческого генома, отслеживая крайне редкие мутации (ERV) почти в 15 000 генах у более чем 220 000 человек. Это наследуемые мутации, которые сохранялись на протяжении нескольких поколений.

Они также изучили данные 10 исследований, проведенных в формате «трио». Это исследования, в которых геномы отца, матери и их общего ребенка секвенируются для выявления мутаций, которые ребенок не унаследовал, называемых мутациями de novo (DNM). Другими словами, мутация возникает случайным образом в сперматозоиде, яйцеклетке или после их слияния.

У людей с эндогенными ретровирусами исследователи обнаружили очень сильную и устойчивую точку мутаций вокруг сайтов начала транскрипции. Если вернуться к аналогии с поваренной книгой, это как если бы повар порвал страницу при открытии или пролил на нее соус, и исправление этого повреждения скрыло или изменило часть списка ингредиентов.

Однако в исследованиях DNM этот очаг мутаций таинственным образом исчез. Если бы он действительно существовал, он должен был бы появиться как в новых, так и в унаследованных мутациях.

Ответ был получен из 11 ранее опубликованных исследований мозаичных мутаций, которые возникают на первых стадиях деления клеток после оплодотворения эмбриона. Это случается с каждым человеком; у каждого из нас есть как минимум одна клетка с мозаичной мутацией.

Когда команда изучила мозаичные данные, отсутствующая горячая точка появилась снова — точно в том же месте, что и горячая точка в анализе ERV.

Ранние эмбриональные мутации группировались в сайтах начала транскрипции, но поскольку мозаичные мутации носят очаговый характер, они могут выглядеть как шум секвенирования, и многие алгоритмы исследования DNM автоматически исключают их.

«В этих исследованиях есть слепое пятно», — говорит Вегхорн. «Чтобы обойти эту проблему, можно изучить закономерности совместного возникновения мутаций, чтобы выявить наличие мозаичных мутаций. Или же можно снова проанализировать данные и пересмотреть отброшенные мутации, которые происходят вблизи начала транскрипции генов, наиболее сильно затронутых горячей точкой».

Проанализировав все три набора данных вместе, исследователи смогли раскрыть механизмы, лежащие в основе уязвимости сайтов начала транскрипции.

Начало гена — это оживленное, хрупкое и сложное место, где РНК-полимераза часто останавливается, чтобы ненадолго распутать ДНК. Этот механизм может дать сбой или оставить ДНК открытой слишком долго, что приводит к повреждениям, которые оставляют рубцы, а не заживают полностью.

Это недостающий элемент головоломки, касающейся происхождения мутаций ДНК, и он может улучшить исследования генетических заболеваний, основанные на данных о мутациях de novo.