Утраченный миллионы лет назад ген может помочь в лечении подагры

Фото из открытых источников

Миллионы лет назад предки человека утратили функцию определенного гена, но новое экспериментальное исследование предполагает, что включение этого гена обратно может помочь защитить людей от подагры.

Подагра — это тип артрита, который вызывает внезапную, сильную боль и отёк суставов. Подагра развивается при повышенном содержании мочевой кислоты в крови, которая может образовывать острые кристаллы в суставах, вызывая болезненное воспаление. Приступы боли могут возникать внезапно и длиться несколько дней или недель.

Хотя для контроля повышенного уровня мочевой кислоты разработано несколько препаратов, многие из них либо неэффективны, либо имеют существенные недостатки, включая побочные эффекты, такие как вредные иммунные реакции.

Однако в исследовании, опубликованном в журнале Scientific Reports , исследователи разработали потенциально новый метод снижения уровня мочевой кислоты: они восстановили функцию гена, утраченного людьми миллионы лет назад, с помощью редактирования генов CRISPR .

«Человеческие клетки всё ещё знают, что делать с этим белком», вырабатываемым утраченным геном, рассказал соавтор исследования Эрик Гоше, генетик из Университета штата Джорджия. Вторым соавтором исследования стала Лаис де Лима Балико, научный сотрудник лаборатории Гоше.

«Лекарства, используемые для лечения подагры… очень эффективны при постоянном приёме, но показатели соблюдения режима приёма этих препаратов одни из самых низких среди всех хронических заболеваний», — сообщил Чэнь Се, ревматолог Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, не принимавший участия в исследовании. «Лечение, основанное на редактировании генов для снижения уровня мочевой кислоты, может стать безлекарственной, радикальной терапией, которая позволит обойти множество практических проблем, с которыми мы сталкиваемся в настоящее время».

До сих пор исследователи проверяли эту идею только в лабораторных исследованиях с использованием человеческих клеток, но, по их словам, полученные ими результаты позволяют предположить, что генная терапия когда-нибудь может стать жизнеспособным вариантом лечения для пациентов с подагрой.

Хотя подагра — довольно распространённое заболевание, поражающее 1 из 25 человек в мире, у млекопитающих, за исключением приматов, она встречается крайне редко. Это связано с тем, что у других животных есть активный ген фермента уриказы, который расщепляет мочевую кислоту в крови и тем самым предотвращает образование кристаллов. Однако из-за ряда мутаций, полученных в ходе эволюции, фермент уриказа у человека не может перерабатывать мочевую кислоту. Некоторые исследователи полагают, что это произошло потому, что повышенный уровень мочевой кислоты также может превращать фруктовый сахар в жир, помогая приматам пережить зиму и увеличить объём мозга.

Ранее исследователи определили, какие древние гены могли быть ответственны за выработку уриказы, выведя гены предков. Это означает, что необходимо выяснить, как выглядели гены древних организмов, изучая ДНК современных видов. Учёные сравнивают гены разных животных и людей, используют компьютерные программы для построения генеалогических древ, а затем делают обоснованные предположения о том, какими были исходные, древние последовательности генов. Получив точное представление о том, как выглядели эти древние гены, они смогут воссоздать и «воскресить» древние белки, которые кодируются этими генами, в лабораторных условиях и, возможно, открыть путь к новым методам лечения.

В новом исследовании исследователи использовали генное редактирование CRISPR для вставки древнего гена уриказы в геномы сфероидов печени человека. Сфероиды представляют собой трёхмерные фрагменты выращенных в лаборатории тканей, имитирующие сложные полноразмерные органы человеческого организма. Вставка древнего гена привела к снижению уровня мочевой кислоты, а также к уменьшению накопления жира, связанного с употреблением фруктовых сахаров.

Существуют методы лечения подагры, использующие уриказу для контроля высокого уровня мочевой кислоты; например, препарат Krystexxa включает инъекции белков уриказы, полученных с использованием комбинации генов свиньи и бабуина. Однако эти белковые препараты часто вызывают сильный иммунный ответ и требуют клинического наблюдения из-за риска анафилактического шока.

Напротив, генная терапия, восстанавливающая исходную, древнюю последовательность генов человека, может позволить клеткам организма производить уриказу. Теоретически, иммунные реакции можно свести к минимуму, поскольку большая часть последовательности белка уриказы уже распознаётся и принимается организмом человека.

Но исследователям предстоит пройти долгий путь, прежде чем подобная генная терапия сможет быть применена к людям. На следующем этапе они переходят от печеночных сфероидов к лабораторным мышам и используют системы доставки наночастиц, которые вводят компоненты генной инженерии CRISPR непосредственно в клетки печени.

По словам исследователей, такая генная терапия может кардинально изменить подход к лечению подагры, предоставив долгосрочную и, возможно, более безопасную альтернативу существующим методам лечения. Однако подобные методы генной терапии, основанные на редактировании генов, всё ещё находятся на ранних стадиях разработки.

Исследователи надеются, что этот подход — взятие и адаптация древних генов для современных методов лечения — может найти более широкое применение в будущем.

«Моя конечная цель — объединить молекулярную эволюцию и клиническую медицину», — сказал Гоше. «В идеале мы можем использовать древние белки или древние ферменты для разработки терапевтических средств, которые помогут современному обществу».