Малярийный паразит уклоняется от иммунной системы, отключая ключевые гены

Фото из открытых источников

Исследователи из Weill Cornell Medicine обнаружили, как паразит, вызывающий малярию при укусе комара, может скрываться от иммунной системы организма, иногда годами. Оказывается, паразит, Plasmodium falciparum, может отключать ключевой набор генов, делая себя «иммунологически невидимым».

«Это открытие дает еще один кусочек головоломки, объясняющей, почему малярию так трудно искоренить», — сказала один из руководителей исследования Франческа Флорини. Малярия ежегодно поражает 300–500 миллионов человек, что приводит к почти 600 000 смертей во всем мире.

Результаты доклинических исследований, опубликованные в журнале Nature Microbiology, показывают, что в регионах, где малярия является эндемичной, бессимптомные взрослые, вероятно, являются носителями необнаруживаемых паразитов, которых комары могут подхватить и передать следующему человеку, которого они укусят.

«Текущие кампании по борьбе с малярией сосредоточены на лечении людей, обычно детей, у которых проявляются симптомы. Эти результаты показывают, что нам необходимо учитывать бессимптомных взрослых, которые могут быть переносчиками потенциально трансмиссивных паразитов, — а это значит, что ликвидация малярии в любом географическом регионе будет сложнее, чем предполагалось», - говорит соавтор исследования профессор Кирк Дейч.

Попав в организм человека, паразит проникает в эритроциты для репликации, но он должен избегать оповещения иммунной системы или удаления селезенкой, которая отфильтровывает дефектные клетки крови. Его решение избежать этих потенциальных опасностей зависит от набора из примерно 60 генов, называемых var; каждый ген var кодирует белок, который может встраиваться в поверхность эритроцитов.

Когда паразит включает один из этих генов var, выступающий белок заставляет эритроцит прилипать к стенке кровеносного сосуда, позволяя клетке — и ее паразитам-резидентам — избежать поездки в селезенку. Единственная проблема с этой стратегией заключается в том, что примерно в течение недели иммунная система может вырабатывать антитела, которые распознают адгезивный белок. Чтобы обойти эту иммунную контратаку, паразит отключает этот ген var и экспрессирует другой из своей коллекции, тем самым избегая обнаружения и продлевая инфекцию.

«Парадигма заключалась в том, что у паразита есть строгий, взаимоисключающий механизм экспрессии, то есть он всегда экспрессирует один — и только один — ген var за раз», — сказал Дейч. Но что происходит после того, как паразит проходит через весь набор? Реактивация того, который они использовали ранее, вызвала бы быстрое иммунное устранение. Тем не менее, хроническая инфекция малярии может сохраняться в течение десятилетия или больше.

Чтобы решить эту загадку, Флорини и Джозеф Визон использовали технологии секвенирования отдельных клеток, чтобы оценить, как отдельные паразиты управляют экспрессией гена var. Они обнаружили, что, хотя многие активируют только один ген var за раз, некоторые включают два или три, а другие вообще не экспрессируют ни одного.

Паразиты, экспрессирующие пару генов var, вероятно, были пойманы в момент переключения между одним и другим. «Существует переходная стадия, когда оба гена включены, и мы случайно фиксируем момент переключения», — объяснил Дейч.

Но скрытные паразиты, которые отключили все свои гены var, стали сюрпризом. «Это „нулевое состояние“, в котором паразиты демонстрируют небольшую или никакую экспрессию гена var, было бы невозможно определить с помощью популяционных анализов», — говорит Флорини. «Это подчеркивает новый аспект того, как малярия избегает распознавания нашей иммунной системой».

Однако без экспрессии гена var паразиты также теряют способность прикрепляться к стенкам кровеносных сосудов, так как же они избегают фильтрационной системы селезенки? «Мы подозреваем, что они прячутся в костном мозге или в расширяемом кармане нециркулирующих эритроцитов, которые скапливаются в центре селезенки», — сказал Дейч. «Если эритроцит может находиться там в течение 24 часов, этого достаточно для того, чтобы паразит завершил свой жизненный цикл».

Дейч планирует провести полевые работы в Западной Африке, чтобы обнаружить эти скрытые анатомические резервуары. Их обнаружение — и изучение того, как малярийные паразиты используют этот недавно обнаруженный механизм для избегания элиминации — может предоставить новые стратегии для решения проблемы хронических инфекций малярии.