Обнаружена молекула-хранитель, не дающая клеткам рака менять свою идентичность

Молекула-хранитель гарантирует, что клетки печени не потеряют свою идентичность. Это обнаружили исследователи из Немецкого центра исследований рака (DKFZ), Института трансляционных исследований мозга имени Гектора (HITBR) и Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL). Открытие представляет большой интерес для медицины рака, поскольку изменение идентичности клеток стало фокусироваться как фундаментальный принцип канцерогенеза в течение нескольких лет. Исследователи из Гейдельберга смогли показать, что недавно обнаруженный сторожевой сигнал настолько силен, что может замедлить очень мощные драйверы рака и вызвать регресс злокачественных опухолей печени у мышей.

Как правило, идентичность клеток определяется во время эмбрионального развития. Они дифференцируются в нервные клетки или клетки печени, например, и их судьба предопределена. Только стволовые клетки сохраняют способность развиваться в разных направлениях. Однако, как только клетки дифференцировались, они обычно остаются на своем пути.

Раковые клетки отличаются. Они обладают удивительной способностью реактивировать эмбриональные программы и таким образом менять свою идентичность – свой фенотип. Эта способность называется – нежелательной или аномальной – пластичностью. Она позволяет опухолевым клеткам отрываться от клеточной сети и мигрировать по телу. Как только они попадают в целевой орган, клетки снова дифференцируются, снова становятся малоподвижными и образуют метастазы в этом месте.

«Не так давно была признана важность пластичности как фундаментального явления при раке», - говорит соавтор исследования Мориц Молл из DKFZ.

Цель его команды — снизить пластичность раковых клеток и таким образом предотвратить развитие и распространение злокачественных опухолей. Для этого им сначала нужно понять, как регулируется пластичность клеток. В принципе, почти все клетки в организме имеют идентичный геном. Но как тогда возможно возникновение таких разных и высокоспециализированных типов клеток, как нервные клетки или клетки печени?

«Это возможно только потому, что клетки имеют сложную сеть управления», — объясняет Мориц Молл. «Подобно Инь и Ян, здесь действуют дополнительные силы». Они гарантируют, что включаются только определенные гены, в зависимости от типа клеток, в то время как другие навсегда подавляются. Главные регуляторы играют центральную роль в этом процессе. Они включают гены, которые влияют на специализированные клетки, чтобы изменить их идентичность и даже приобрести свойства стволовых клеток.

Однако мало что известно об антагонистах — контрольных инстанциях, которые предотвращают нежелательную (ре)трансформацию дифференцированных клеток путем отключения определенных генов. Мориц Молл хотел узнать больше о таких стражах вместе с Джудит Заугг из EMBL. Исследователи использовали компьютерную программу для поиска переключателей генов, которые потенциально могли бы служить стражами. «Мы разработали компьютерную программу для скрининга кандидатов на основные свойства, которыми должна обладать молекула-хранитель», — объясняет Джудит Заугг. «Затем мы прогнали профили более тысячи переключателей генов через компьютер, получив доступ к большим базам данных результатов исследований».

Исследовательская группа нашла почти 30 различных кандидатов на роль защитника и решила продолжить изучение одного из них: PROX1 (гомеобоксный белок Prospero 1). Исследования на модели рака печени показали, что команда попала в точку. Мориц Молл объясняет: «Оказалось, что PROX1 является очень влиятельным защитником в клетках печени. Если он отсутствует, клетки печени меняют свой фенотип. И наоборот, универсальность опухолевых клеток можно снизить, экспериментально вызвав повышение активности защитника. Мы были удивлены тем, насколько сильным является влияние PROX1. Мы протестировали молекулу-защитника на мышах, у которых были очень мощные мутации рака в генах p53 и Myc. PROX1 смог преодолеть влияние таких сильных факторов, вызывающих рак, и подавить образование опухолей, несмотря на их наличие».

И исследователи обнаружили еще кое-что: страж PROX1 должен быть постоянно активен круглосуточно, чтобы выполнять свою функцию. Это отличается от многих других переключателей генов, которые, как и тумблер, нужно активировать лишь на короткое время.

Остается еще много нерешенных вопросов, но уже сейчас ясно, что открытие молекулы-хранителя может открыть двери для новых методов лечения. Если бы можно было локально повысить активность PROX1 в печени, это могло бы стать инновационным подходом к профилактике и лечению рака печени. Неясно, есть ли подобные хранители в других органах. Мориц Молл и Джудит Заугг убеждены, что они есть, и хотят продолжить свой успешный исследовательский альянс в будущем.