Незначительные изменения в мозге дают новую подсказку к пониманию шизофрении

Фото из открытых источников

Ген, участвующий в регулировании реакции организма на стресс, активируется легче в мозге людей, страдающих шизофренией. Результаты исследования были опубликованы в American Journal of Psychiatry.

После того, как угроза минует, организм должен отключить свою стрессовую реакцию. Интенсивность работы этой системы частично зависит от химических меток, прикрепленных к ДНК. В лобной коре головного мозга людей, страдающих шизофренией, эти показатели были ниже на одном коротком участке одного-единственного гена.

Более низкие оценки были связаны с более высокой активностью гена, независимо от того, был ли у человека поставлен диагноз или нет. Связь между стрессом и психическими заболеваниями устанавливается уже несколько десятилетий. Однако как именно эта связь проявляется в химическом составе тканей человеческого мозга, до сих пор неясно.

Катрина Эдмонд из Школы медицинских наук Сиднейского университета является первым автором исследования. Она работала в составе группы исследователей из Института психиатрии им. Макса Планка в Мюнхене. Эдмонд сказала, что хочет, чтобы люди, страдающие шизофренией, воспринимали это как еще один кусочек пазла.

«Важно отметить, что это подчеркивает тот факт, что шизофрения не вызвана каким-либо одним фактором», — отметила она. «Напротив, наше исследование помогает нам лучше понять, как генетика, факторы окружающей среды и молекулярные изменения в мозге могут взаимодействовать, способствуя развитию заболеваний».

Когда происходит что-то пугающее, надпочечники выделяют гормон, называемый кортизолом. Оно достигает почти каждой клетки организма, где поглощается через рецептор. Белок под названием FKBP51 работает совместно с этим рецептором и снижает силу его ответа.

Таким образом, чем больше этого белка, тем хуже работает механизм обратной связи, подавляющий стрессовую реакцию. Ген FKBP5 содержит инструкции по построению этого белка. Исследователи уже много лет рассматривают его как мишень для лекарственных препаратов.

Большинство психиатрических препаратов облегчают симптомы, в то время как препарат, направленный на FKBP5, будет воздействовать на один из биологических путей, который может способствовать их возникновению.

«Для людей, потерявших химические метки, которые контролируют ген стресса, это все равно что включить динамик на полную громкость», — сказала соавтор исследования Натали Матосинв.

Образцы тканей были предоставлены двумя коллекциями. Институт развития мозга Либера в Балтиморе прислал образцы лобной коры головного мозга от 496 человек, а Центр ресурсов мозговой ткани штата Новый Южный Уэльс при Сиднейском университете — еще от 91 человека. Возраст доноров варьировался от 14 до 84 лет, и 152 из них страдали шизофренией.

«Больше всего меня удивило, насколько незначительными были искомые нами молекулярные изменения, и в то же время насколько четко мы смогли их обнаружить, имея доступ к образцам мозговой ткани от такого большого числа людей, страдавших шизофренией», — рассказала Эдмонд.

Она добавила, что благодарна людям и семьям, которые сделали пожертвования. «Без их щедрости такие исследования, как наши, были бы невозможны».

Вдоль гена команда исследователей измерила 50 точек, к которым может быть прикреплена химическая метка. Эти метки представляют собой метильные группы, и их добавление происходит в процессе, называемом метилированием ДНК.

Из этих 50 пятен десять отличались у людей, которые жили с шизофренией, и у людей, которые не жили с этим заболеванием. Это было больше, чем для любого другого диагноза, который исследовала команда. В шести из десяти случаев уровень экспрессии метки был ниже. Три из этих шести находятся внутри одного короткого фрагмента ДНК, который активирует ген при поступлении гормонов стресса. Биологи называют этот участок энхансером.

В рамках Балтиморской группы энхансер также оказался единственным регионом, где уровни метки были связаны с активностью FKBP5. Основная часть связи была установлена в двух участках ДНК, расположенных на расстоянии около 673 букв друг от друга. Оба участка находились внутри коротких последовательностей, где связывается рецептор кортизола.

При депрессии было выявлено три симптома, один из которых совпадал с симптомами шизофрении. При биполярном расстройстве симптомов не было, и авторы предположили, что эта группа, возможно, была просто слишком мала.

Распространенная наследственная вариация в самом гене была связана с уровнями меток в семи участках. В сиднейской коллекции общие места расположения объектов различались в том же направлении, хотя их количество было слишком мало, чтобы исключить случайность.

Возраст оказался связан с большим количеством участков мозга, чем любой другой фактор, исследованный командой. Уровень меток менялся с возрастом в 27 из 50 точек. Примерно в трех четвертях из них в мозге пожилых людей наблюдался более низкий уровень меток.

Каждая точка внутри усилителя следовала этому направлению, и в шести точках команда обнаружила оба эффекта одновременно: старение и шизофрению.

«Многие из исследованных нами химических меток (сайтов метилирования ДНК) изменялись на протяжении жизни, что позволяет предположить, что регуляция этой системы реагирования на стресс не является статичной, а меняется с возрастом», - говорит Эдмонд.

Это важно, добавила она, потому что старение может влиять на то, насколько человек уязвим к психическим заболеваниям в целом.

Основные измерения проводились на измельченной ткани, поэтому каждое показание отражает смешение всех компонентов образца. Группа исследователей скорректировала данные с учетом предполагаемой доли нервных клеток и заявила, что изменение, затрагивающее лишь один тип клеток, все равно могло остаться незамеченным.

Однако в образцах из Сиднея энхансер был открыт и доступен во всех семи основных типах клеток, которые они проверили, от нервных клеток до тех, которые их изолируют.

Отсутствует какая-либо информация о том, что пережили эти люди. В исследовании не учитывались трудности, пережитые ими в детстве, или воздействие гормонов стресса на протяжении всей жизни, поэтому оно не может сказать, что именно привело к появлению этих меток именно там, где они были.

В любом случае, различия незначительны, и авторы заявили, что для доказательства того, что именно метки вызывают изменения, потребуются эксперименты, в которых они будут изменяться напрямую.

«До начала испытаний методов лечения, направленных на FKBP5, у людей с шизофренией еще очень далеко», — сказала Эдмонд. «Уже разрабатываются соединения, способные специфически воздействовать на систему FKBP5, и многообещающие результаты лабораторных и экспериментальных исследований на животных позволяют предположить, что это может стать полезной терапевтической мишенью».

У мышей соединения, блокирующие белок FKBP51, улучшали способность животных справляться со стрессом и снижали тревожность. В некоторых из этих экспериментов целью была небольшая область мозга, отвечающая за реакцию страха.

«FKBP5 является частью более широкой системы реагирования на стресс, которая функционирует по всему организму, поэтому важным вопросом для разработки будущих методов лечения будет то, сможем ли мы безопасно воздействовать на этот путь в головном мозге, не нарушая его важные функции в других частях тела», — добавила Эдмонд.

Прежде чем такое лечение можно будет протестировать на людях, исследователям необходимо будет ответить на этот вопрос.