Рак кожи использует один белок для быстрого роста и уклонения от иммунных клеток

Фото из открытых источников

Новое исследование показало, что меланома может использовать один белок, HOXD13, для роста новых кровеносных сосудов, одновременно препятствуя проникновению иммунных клеток, борющихся с раком. Результаты исследования опубликованы в журнале Cancer Discovery.

Это открытие указывает на возможность применения методов лечения, которые одновременно воздействуют на каналы снабжения опухоли и на ее иммунную защиту. В образцах опухолей, взятых у более чем 200 пациентов в США, Бразилии и Мексике, постоянно обнаруживался один и тот же скрытый переключатель.

Изучив эти данные, доктор философии Пьетро Берико из Медицинской школы имени Гроссмана при Нью-Йоркском университете связал белок HOXD13, контролирующий гены и действующий как переключатель, включающий или выключающий другие гены, с более быстрым ростом опухолей и ослаблением иммунной реакции.

Опухоли с более высокой активностью HOXD13 имели более развитую кровеносную систему и меньшее количество иммунных клеток внутри, что в совокупности способствует выживанию и распространению рака.

Эта закономерность предполагает, что HOXD13 не просто присутствует, но и активно влияет на рост меланомы и ее способность избегать лечения, указывая на необходимость применения методов терапии, которые могли бы блокировать оба эффекта одновременно.

Растущим опухолям необходимы кислород и питательные вещества, и HOXD13 помог меланоме создать дополнительные кровеносные сосуды для доставки и того, и другого. Этот процесс, называемый ангиогенезом, просто означает создание новых кровеносных сосудов там, где раковым клеткам необходимо топливо для дальнейшего деления.

HOXD13 усиливает сигналы, которые заставляют организм наращивать новые кровеносные сосуды, обеспечивая опухолям более легкий доступ к кровотоку. Другие сигналы также изменяли форму этих сосудов таким образом, что это может затруднить их полное блокирование с помощью лечебных процедур.

У пациентов с более высокой активностью HOXD13 в крови циркулировало меньше Т-клеток, борющихся с раком, — иммунных клеток, уничтожающих аномальные клетки. Внутри опухолей эти же клетки встречались реже, в результате чего раковым клеткам оставалось меньше защитных механизмов для борьбы с болезнью.

Эта закономерность важна, потому что многие методы лечения меланомы основаны на том, что эти иммунные клетки уже находятся на месте и могут выполнять свою работу.

«Наше исследование предоставляет новые доказательства того, что транскрипционный фактор HOXD13 является мощным фактором, стимулирующим рост меланомы, и что он подавляет активность Т- клеток, необходимую для борьбы с этим заболеванием», — сказал Берико.

Помимо содействия росту опухолей, HOXD13 также увеличивает выработку молекулы CD73, которая помогает производить химическое вещество, замедляющее работу иммунной системы. Это химическое вещество, известное как аденозин, может ослабить находящиеся рядом Т-клетки и затруднить их атаку на раковые клетки.

Более ранние исследования уже связывали молекулу CD73 с ослабленным иммунным ответом, что делает роль HOXD13 еще более тревожной. Когда исследователи в ходе экспериментов отключили HOXD13, больше Т-клеток смогли проникнуть в опухоли и возобновить атаку.

Внутри клеток меланомы HOXD13 изменяет то, какие участки ДНК связаны с генами, контролирующими рост и иммунную защиту. ДНК может сворачиваться и образовывать петли, позволяя удаленным участкам включать или выключать гены при контакте.

HOXD13 укрепляет эти связи, активируя сигналы, которые способствуют росту кровеносных сосудов и блокируют активность иммунной системы. Это помогает объяснить, как один и тот же белок может одновременно способствовать как более быстрому росту опухоли, так и усилению устойчивости к иммунной системе.

Испытания методов лечения на мышах показали наиболее убедительные на сегодняшний день доказательства того, что этот переключатель может быть непосредственно воздействован на организм.

Один препарат блокировал сигналы, способствующие росту новых кровеносных сосудов в опухолях, а другой блокировал химический сигнал, замедляющий работу иммунных клеток. Совместное применение обоих методов замедлило рост опухоли больше, чем каждый из них по отдельности.

Такой комбинированный подход указывает на потенциальную стратегию лечения, которая одновременно направлена как на подавление роста опухоли, так и на подавление иммунитета.

Для пациентов это открытие указывает на селекцию, а не на существование единого нового метода лечения, подходящего для всех больных меланомой. По данным федеральной статистики по раку, в 2026 году только в США уже было зарегистрировано 112 000 новых случаев меланомы и 8 510 смертей.

Некоторые пациенты с запущенной меланомой получают ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИК), препараты, которые подавляют сигналы от Т-клеток.

Опухолям с высокой активностью HOXD13 может потребоваться дополнительная поддержка со стороны лечения, поскольку меньшее количество иммунных клеток достигает областей, где должны действовать эти препараты.

Другие виды рака также могут использовать этот же механизм, хотя в данном исследовании наиболее четкая закономерность была выявлена при меланоме. В настоящее время ученые планируют изучать глиобластомы — быстрорастущий тип рака головного мозга, при котором также может быть повышен уровень HOXD13.

Они также изучат саркомы — раковые заболевания, которые образуются в мышцах, костях и других вспомогательных тканях. Среди них остеосаркомы, разновидность рака костей, будут иметь значение только в том случае, если они будут демонстрировать одинаковую модель роста и уклонения от иммунного ответа.

Результаты, полученные в лабораторных условиях, не означают, что лечение, направленное на HOXD13, готово для пациентов. Поскольку HOXD13 работает внутри клеток, контролируя гены, его безопасное воздействие лекарственными препаратами может быть затруднено. Даже методы лечения, блокирующие соответствующие сигнальные пути, могут вызывать побочные эффекты, поскольку эти же системы поддерживают нормальные функции организма.

В будущих клинических исследованиях необходимо будет определить, у каких пациентов наблюдается высокая активность HOXD13, и проверить, улучшают ли комбинированные методы лечения результаты лечения. По всей видимости, этот скрытый механизм координирует рост меланомы, ее избегание иммунной системы и устойчивость к лечению. 

Врачи пока не могут проводить тестирование на наличие HOXD13 в рамках рутинной медицинской практики, но это открытие дает исследователям более четкий способ разработки методов лечения опухолей, которые с наибольшей вероятностью могут ускользнуть от существующих методов терапии.