Ученые превращают иммунные клетки опухолей в клетки, уничтожающие рак

Фото из открытых источников

Терапия, проводимая путем введения препарата непосредственно в опухоли, позволила преобразовать уже присутствующие в них иммунные клетки в активные клетки, нацеленные на раковые клетки, находящиеся внутри организма. Результаты нового исследования опубликованы в журнале ACS Nano.

Это открытие переосмысливает роль опухолей, превращая их из пассивных мишеней в места, где иммунотерапия с использованием клеточных иммунотерапевтических препаратов может быть налажена непосредственно в опухоли, а не производиться в других местах.

Внутри солидных опухолей резидентные иммунные клетки поглощали терапевтическое вещество и начинали вырабатывать белки, которые позволяли им распознавать и атаковать раковые клетки.

Исследователи из Корейского института передовых наук и технологий (KAIST) продемонстрировали это преобразование в опухолях. Профессор Джи-Хо Пак и его команда задокументировали иммунные клетки, которые перешли из подавленного состояния «наблюдателя» в активное состояние «убийцы».

Эффект проявился внутри самой опухоли, где иммунные клетки, которые обычно не реагируют на давление раковых клеток, вместо этого подверглись целенаправленной атаке в течение длительного времени.

Поскольку трансформация происходила на локальном уровне, результат четко определил границы применения данного подхода и указал на последующие проблемы реализации.

Плотные опухоли легких, печени или желудка часто задерживают иммунные клетки по краям, где рак продолжает расти.

Плотная ткань, высокое давление и переплетенные поддерживающие волокна ограничивают движение, поэтому даже сильнодействующие иммунотерапевтические препараты с трудом распространяются.

В одном из обзоров сообщалось, что лишь 1-2% CAR-T-клеток, Т-клеток, модифицированных для воздействия на раковые клетки, достигали ядра опухоли.

Эти физические и химические барьеры помогают объяснить, почему многие методы иммунотерапии выглядят многообещающими при раке крови, но теряют эффективность при лечении солидных опухолей.

Во многих опухолях макрофаги — бродячие иммунные клетки, которые поглощают клеточный мусор и подают сигнал о подкреплении, — иногда их количество приближается к половине массы опухоли.

Внутри опухоли раковые клетки могут оказывать давление на эти клетки, чтобы подавить воспаление, что ослабляет реакцию поглощения, которая могла бы уничтожить раковые клетки.

Когда макрофаги прекращают атаки, они могут даже способствовать росту опухолей, изменяя кровоснабжение и подавляя другие клетки иммунной системы.

Перепрограммирование местной рабочей силы имеет важное значение, поскольку оно превращает врожденную слабость солидных опухолей в потенциальное преимущество.

Данное лечение позволило иммунным клеткам опухоли научиться отличать раковые клетки от здоровых тканей.

После поглощения введенного препарата макрофаги внутри опухолей начали вырабатывать новый поверхностный белок, который помечал раковые клетки для уничтожения.

Инструкции поступали из временного генетического сообщения, содержащегося в препарате, которое направляло клетки, не внося в них необратимых изменений.

Поскольку эти иммунные клетки и так свободно перемещаются внутри солидных опухолей, данный подход позволил избежать барьеров доступа, которые ограничивают применение многих существующих методов иммунотерапии.

Для доставки мРНК в нужные клетки необходимы липидные наночастицы — крошечные капсулы на основе жира, защищающие хрупкие генетические фрагменты.

Покрытие помогло клеткам поглотить упаковку, а затем высвободить мРНК, где клеточный механизм мог ее прочитать и построить белки.

Вводя препарат непосредственно в опухоли, исследователи направили большую часть дозы к макрофагам, уже присутствующим в этой ткани.

Локальная доставка снизила необходимость в сложном производстве клеток, но также привязала этот подход к опухолям, доступным для врачей.

В состав препарата также входил встроенный сигнал, который сообщал иммунным клеткам о неполадках и требовал активной реакции.

Как только этот сигнал срабатывал, макрофаги выделяли химические вещества, которые привлекали другие иммунные клетки и удерживали их внимание на опухоли.

Этот дополнительный стимул имел значение, поскольку опухоли обычно подавляют эти предупреждающие сигналы, позволяя раку расти даже при наличии иммунных клеток.

Усиление сигналов иммунной системы внутри опухоли также может вызывать побочные эффекты, такие как отек или боль, поэтому в будущих исследованиях необходим тщательный контроль.

При исследовании меланомы у мышей — агрессивного рака кожи, способного к быстрому распространению, — инъекции замедлили рост опухоли.

Преобразованные макрофаги атаковали раковые клетки напрямую и активизировали находящиеся поблизости иммунные клетки, в результате чего в месте поражения скапливалось больше иммунных клеток.

У некоторых мышей иммунный ответ достигал опухолей, которые никогда не подвергались инъекции, демонстрируя воздействие за пределами обработанного участка.

Поскольку реакция мышей и людей различна, полученные результаты требуют тщательного тестирования безопасности, а не немедленного клинического применения.

Клеточная терапия часто занимает недели, поскольку лабораториям необходимо собрать клетки, модифицировать их и размножить перед введением.

В статье 2025 года был описан более простой способ: запрограммировать макрофаги на месте и позволить опухолям выполнить эту работу.

«В этом исследовании представлена новая концепция иммунотерапии, при которой противораковые иммунные клетки генерируются непосредственно в организме пациента», — сказал профессор Пак.

Даже локальная перестройка иммунной системы может иметь обратный эффект, поскольку модифицированные макрофаги могут реагировать на неправильную мишень и повреждать здоровые клетки.

Выбор мишени имеет значение, поскольку опухоли имеют некоторые общие поверхностные маркеры с нормальными тканями, особенно в таких органах, как печень.

Этот подход также основан на использовании мРНК, поэтому модифицированный рецептор со временем должен исчезать, однако схемы дозирования остаются неопределенными.

Для того чтобы понять, в каких аспектах этот метод превосходит возможности CAR-T-терапии, исследователям потребуются более масштабные исследования на животных и тщательные предварительные испытания на людях.

Превращение опухолевых макрофагов в искусственно созданных бойцов и усиление локальной сигнализации может сделать клеточную терапию более эффективной в борьбе с трудноизлечимыми солидными опухолями.

Теперь в этой области необходимы испытания, проверяющие безопасность, долговечность и выбор антигена, а также исследования, сравнивающие места инъекций при различных видах рака.