Два вредных генетических варианта могут восстановить функцию гена

Фото из открытых источников

Иногда в генетике два неправильных действия приводят к правильному результату. Недавно исследовательская группа показала, что два вредных генетических варианта, встречающиеся вместе в гене, могут восстановить его функцию, доказав гипотезу, выдвинутую несколько десятилетий назад лауреатом Нобелевской премии Фрэнсисом Криком. Их исследование, опубликованное в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), не только экспериментально подтвердило эту теорию, но и представило мощный подход к интерпретации генетического материала, основанный на искусственном интеллекте (ИИ), разработанный исследователями из Университета Джорджа Мейсона. 

Проект начался, когда Эйми Дадли, генетик из Тихоокеанского северо-западного исследовательского института (PNRI), обратилась к Амарде Шеху, главному специалисту по искусственному интеллекту в Университете Джорджа Мейсона, после того как ознакомилась с работой ее лаборатории над передовыми моделями ИИ для прогнозирования функционального воздействия генетических вариаций. Этот разговор положил начало сотрудничеству, объединившему экспериментальный опыт PNRI с вычислительными инновациями Университета Джорджа Мейсона, что позволило обнаружить удивительные способы, которыми комбинации вариантов генов могут влиять на здоровье человека. 

Ежегодно у каждого третьего американца диагностируется генетическое заболевание. Симптомы проявляются в младенческом возрасте примерно у 70% людей. К сожалению, 35% умирают, не дожив до 5 лет. Достижения в области клинической геномики дают надежду на лучшее понимание и, возможно, лечение этих заболеваний. 

«Высокопроизводительный геномный скрининг стал замечательным достижением для человечества, — сказал Шеху, — но одним из его побочных эффектов является то, что он породил огромные объемы данных, опережающие нашу способность интерпретировать, что эти данные означают для здоровья и болезней». 

Исследования в лаборатории Шеху годами были сосредоточены на создании передовых моделей искусственного интеллекта для совершенствования интерпретации генетических данных, но все доступные данные связывают только изолированные, единичные варианты с измеренной функциональной активностью. Поскольку геном каждого человека содержит миллиарды пар оснований, и между геномами двух людей существует около пяти миллионов вариантов, изучение одного варианта за раз, а не комбинаций вариантов, может дать лишь ограниченные результаты. 

«Казалось, мы зашли в тупик, — сказал Шеху, — пока доктор Дадли не связался с моей лабораторией более года назад». 

В лаборатории Дадли были убеждены, что ключ к разгадке кроется в комбинациях вариантов гена, также называемых эпистазом. Они измерили функциональные эффекты комбинаций вариантов в ДНК ключевого фермента, аргининосукцинатлиазы (ASL), недостаток которой приводит к нарушению цикла мочевины — редкому, но крайне тяжелому заболеванию. 

Исследователи протестировали тысячи комбинаций вариантов, которые по отдельности не проявляли ферментативной активности, и обнаружили, что значительная их часть демонстрировала высокий уровень ферментативной активности в сочетании друг с другом. Другими словами, два дефектных варианта, будучи объединены, могут восстановить свою функцию. 

«Это было самое удивительное, во что я не мог поверить, когда доктор Дадли мне это показал. Иногда в биологии ноль плюс ноль равняется 100%», — сказал Шеху.

Шеху сказал, что Крик, разделивший Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1962 года с Джеймсом Дьюи Уотсоном и Морисом Уилкинсом за их открытия, касающиеся молекулярной структуры ДНК, выдвинул гипотезу о возможности такого развития событий.

«У Крика было для этого замысловатое название — вариантная секвестрация, — сказал Шеху, — но до доктора Дадли никто этого не демонстрировал». 

После того как лаборатория Дадли экспериментально подтвердила это явление, исследователи из Университета Джорджа Мейсона обратились к искусственному интеллекту, чтобы проверить, сможет ли он предсказывать аналогичные эффекты для других генов. Используя данные ASL из лаборатории Дадли, аспирант кафедры компьютерных наук Университета Джорджа Мейсона Ановарул Кабир разработал модель машинного обучения для прогнозирования эффектов комбинаций вариантов. Затем он применил модель к структурно схожему, но эволюционно отличающемуся белку — фумаразе (FH). Алгоритм достиг 99,6-процентной точности в прогнозировании восстановления функции в рамках ASL и 91-процентной точности в FH. 

«Самое замечательное в этом то, — сказал Шеху, — что модель усвоила как последовательность, так и структурные закономерности и смогла передать эти знания другому гену». 

Этот прорыв предполагает, что, используя экспериментальные данные по нескольким генам, ИИ может помочь масштабировать прогнозирование эффектов вариантов на широкий набор генов. В публикации PNAS подсчитано, что до 4% генов в геноме человека могут иметь те же типы эффектов, что и при ASL и FH. 

Этот прорыв знаменует собой сдвиг парадигмы в клинической геномике для персонализированной медицины. Рассматривая комбинации вариантов, а не отдельные, единичные варианты, врачи могут быстрее и точнее ставить диагнозы и проводить жизненно важные вмешательства для семей, столкнувшихся с редкими заболеваниями. Они также могут расставлять приоритеты в терапевтическом лечении на основе специфических эпистатических профилей пациентов или участников клинических испытаний. 

«Клиническая геномика десятилетиями застряла в рутине. Мы показали, что для полного понимания влияния различных вариантов необходимо изучать их комбинации», — сказал Шеху. «Наша модель на основе ИИ расширяет охват от одного гена к другому, ускоряя интерпретацию и приближая нас к истинной прецизионной медицине».