Восстановление энергобаланса мозга обратило вспять болезнь Альцгеймера у мышей

Фото из открытых источников

Более века болезнь Альцгеймера (БА) считалась необратимой. Вследствие этого исследования были сосредоточены на профилактике или замедлении развития болезни, а не на восстановлении. Несмотря на миллиарды долларов, потраченные на десятилетия исследований, до сих пор не проводилось клинических испытаний лекарственного препарата от БА с целью обратить вспять развитие болезни и восстановить функции.

Теперь исследовательская группа из университетских больниц, Университета Кейс Вестерн Резерв и Медицинского центра Луиса Стокса в Кливленде бросила вызов этой давно устоявшейся догме в этой области. Они проверили, могут ли мозги, уже сильно пораженные прогрессирующей болезнью Альцгеймера, восстановиться.

Исследование, проведенное под руководством Калиани Чаубей из лаборатории Пайпера, опубликовано в журнале Cell Reports Medicine. Изучив различные доклинические модели мышей и мозг людей с болезнью Альцгеймера, команда показала, что неспособность мозга поддерживать нормальный уровень центральной клеточной энергетической молекулы, НАД +, является основной причиной болезни Альцгеймера, и что поддержание надлежащего баланса НАД + может предотвратить и даже обратить вспять это заболевание.

Уровень НАД + естественным образом снижается во всем организме, включая мозг, с возрастом. Без надлежащего баланса НАД + клетки в конечном итоге становятся неспособными выполнять критически важные процессы, необходимые для нормального функционирования и выживания. В этом исследовании команда показала, что снижение уровня НАД + еще более выражено в мозге людей с болезнью Альцгеймера, и что это также наблюдается в мышиных моделях этого заболевания.

Хотя болезнь Альцгеймера (БА) является уникальным заболеванием человека, ее можно изучать в лабораторных условиях на мышах, у которых были выведены генетические мутации, вызывающие БА у людей. Исследователи использовали две такие модели. Одна линия мышей несла множественные человеческие мутации в процессе обработки амилоида, а другая линия мышей несла человеческую мутацию в тау-белке. Амилоидная и тау-патология являются двумя основными ранними событиями при БА, и у обеих линий мышей развивается патология головного мозга, напоминающая БА, включая ухудшение гематоэнцефалического барьера, дегенерацию аксонов, нейровоспаление, нарушение нейрогенеза в гиппокампе, снижение синаптической передачи и широко распространенное накопление окислительного повреждения. У этих мышей также развиваются серьезные когнитивные нарушения, похожие на те, которые наблюдаются у людей с БА.

После обнаружения резкого снижения уровня NAD + в мозге как у людей, так и у мышей с болезнью Альцгеймера, исследовательская группа проверила, может ли предотвращение потери баланса NAD + в мозге до начала заболевания или восстановление баланса NAD + в мозге после значительного прогрессирования заболевания предотвратить или обратить вспять болезнь Альцгеймера соответственно. Исследование основывалось на их предыдущей работе, опубликованной в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences USA, которая показала, что восстановление баланса NAD + в мозге приводит к патологическому и функциональному восстановлению после тяжелой, длительной черепно-мозговой травмы. Они восстановили баланс NAD+ путем введения хорошо изученного фармакологического агента, известного как P7C3-A20, разработанного в лаборатории Пайпера.

Примечательно, что сохранение баланса NAD + не только защищало мышей от развития болезни Альцгеймера, но и отсроченное лечение у мышей с запущенной стадией заболевания позволяло мозгу восстанавливать основные патологические процессы, вызванные генетическими мутациями. Более того, обе линии мышей полностью восстановили когнитивные функции. Это сопровождалось нормализацией уровня фосфорилированного тау-217 в крови — недавно одобренного клинического биомаркера болезни Альцгеймера у людей, что подтверждает обратимость заболевания и указывает на потенциальный биомаркер для будущих клинических испытаний.

«Мы были очень воодушевлены и воодушевлены нашими результатами», — сказал Эндрю А. Пайпер, директор Центра лекарственных препаратов для здоровья мозга Института открытий Харрингтона при Гавайском университете. «Восстановление энергетического баланса мозга привело к патологическому и функциональному восстановлению у обеих линий мышей с прогрессирующей болезнью Альцгеймера. Наблюдение этого эффекта на двух совершенно разных моделях животных, каждая из которых обусловлена различными генетическими причинами, укрепляет идею о том, что восстановление баланса NAD+ в мозге может помочь пациентам выздороветь от болезни Альцгеймера».

Полученные результаты меняют парадигму подхода исследователей, врачей и пациентов к лечению болезни Альцгеймера в будущем. «Главный вывод – это послание надежды: последствия болезни Альцгеймера могут быть не обязательно необратимыми», – сказал Пайпер. «Поврежденный мозг при определенных условиях может восстановиться и вернуть себе функции».

Чаубей далее пояснил: «В ходе нашего исследования мы продемонстрировали один из способов достижения этой цели с помощью лекарственных препаратов на животных моделях, а также выявили потенциальные белки в мозге человека с болезнью Альцгеймера, которые могут быть связаны со способностью обратить вспять это заболевание».

Пайпер подчеркнул, что, как показали исследования на животных, доступные в настоящее время без рецепта предшественники NAD + могут повышать уровень клеточного NAD + до опасно высоких значений, способствующих развитию рака. Однако в данном исследовании используется фармакологический препарат (P7C3-A20), который позволяет клеткам поддерживать надлежащий баланс NAD + в условиях чрезмерного стресса, не повышая уровень NAD + до сверхфизиологических значений.

«Это важно при планировании лечения пациентов, и врачам следует учитывать возможность того, что терапевтические стратегии, направленные на восстановление энергетического баланса мозга, могут предложить путь к выздоровлению от заболевания», — сказал Пайпер.

«Этот новый терапевтический подход к восстановлению необходимо тщательно спланировать для проведения клинических испытаний на людях, чтобы определить, подтвердится ли эффективность, наблюдаемая на животных моделях, у пациентов», — добавил Пайпер. «Дальнейшие шаги лабораторных исследований включают в себя определение наиболее важных аспектов энергетического баланса мозга для восстановления, выявление и оценку дополнительных подходов к обращению болезни Альцгеймера вспять, а также изучение эффективности этого подхода к восстановлению при других формах хронических возрастных нейродегенеративных заболеваний».