Маркер воспаления мозга выявлен за годы до первых симптомов болезни Альцгеймера

Фото из открытых источников

Ученые, возможно, нашли способ обнаружить самые ранние биологические признаки болезни Альцгеймера, задолго до начала потери памяти и снижения когнитивных способностей. Новое исследование, опубликованное в журнале Acta Neuropathologica, показывает, что белок, указывающий на воспаление мозга, появляется в определенной области мозга одновременно с первыми патологическими признаками заболевания. Это открытие может проложить путь к ранней диагностике и новым терапевтическим стратегиям, направленным на остановку развития нейродегенеративного заболевания на начальных стадиях.

Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее заболевание головного мозга, которое постепенно разрушает память, мыслительные способности и, в конечном итоге, способность выполнять простые задачи. На протяжении десятилетий исследования были сосредоточены на двух ключевых особенностях этого заболевания: накоплении липких белковых скоплений, называемых бета-амилоидными бляшками, снаружи нервных клеток, и формировании внутри них спутанных тау-белков. Другим важным компонентом заболевания является нейровоспаление — стойкий воспалительный ответ в головном мозге.

Это воспаление в значительной степени обусловлено резидентными иммунными клетками мозга, известными как микроглия. Хотя нейровоспаление, как известно, является ранним событием болезни Альцгеймера, точное время, место и клеточные особенности его начала остаются неясными. Исследователи провели это исследование, чтобы создать подробную хронологию этих ранних изменений, надеясь выявить надёжный биомаркер, который мог бы сигнализировать о наличии заболевания на самой ранней стадии.

Для достижения этой цели исследовательская группа использовала комплексный подход, отслеживая прогрессирование заболевания на хорошо известной мышиной модели болезни Альцгеймера. Мыши, известные как мыши 5XFAD, были генетически модифицированы для развития агрессивной формы заболевания с ранним началом, которая отражает некоторые аспекты наследственной болезни Альцгеймера у людей. Учёные изучали как самцов, так и самок мышей на разных этапах жизни: в возрасте 1,5, 3, 7 и 12 месяцев. Этот анализ жизненного цикла позволил им составить схему последовательности патологических событий, от молекулярного уровня до наблюдаемых поведенческих изменений.

Исследование началось с определения времени появления когнитивных симптомов. Используя тест на пространственное обучение, известный как «лабиринт Барнса», исследователи обнаружили, что у самок мышей 5XFAD наблюдались значительные нарушения памяти в возрасте 7 месяцев, а у самцов — в возрасте 12 месяцев. Это подтвердило, что любые биологические изменения, происходящие до этих временных рамок, можно считать предсимптомными.

Затем команда исследовала мозг мышей на наличие характерных бляшек бета-амилоида. Они обнаружили, что самые первые бляшки появились всего в 1,5-месячном возрасте, в определённой области мозга, называемой субикулюмом (подлежащей мозжечковой тканью), связанной с гиппокампом и отвечающей за память. Анализы крови также показали, что сывороточное соотношение двух пептидов бета-амилоида, известный индикатор раннего образования бляшек, также было повышено в 1,5 месяца.

Напротив, другой биомаркер крови, лёгкая цепь нейрофиламентов, сигнализирующий о повреждении нейронов, повысился гораздо позже, примерно в 7 месяцев. Эта временная шкала показала, что амилоидная патология начинается за несколько месяцев до появления когнитивных симптомов и задолго до обширного повреждения нервных клеток.

Центральным объектом исследования был белок, называемый транслокаторным белком 18 кДа (TSPO). Этот белок присутствует в низких концентрациях в здоровом мозге, но его уровень значительно увеличивается при стрессе или воспалении, что делает его ключевым индикатором нейровоспаления. Используя метод количественной авторадиографии, измеряющий уровень белка в срезах мозга, исследователи измерили уровень TSPO в разных областях мозга и в разных возрастных группах.

Уровень TSPO впервые повысился в возрасте 1,5 месяцев, в то же время и в той же области мозга, подлежащей митохондриальной ткани, где появились первые амилоидные бляшки. По мере старения мышей и распространения бляшек на другие области, такие как гиппокамп и кора головного мозга, уровень TSPO повышался и в этих областях. Это открытие напрямую связывает начало нейровоспаления с первичным формированием амилоидной патологии, задолго до того, как были выявлены какие-либо когнитивные нарушения.

Установив эту связь, исследователи попытались определить, какие клетки мозга ответственны за избыточную продукцию TSPO. Используя передовой метод визуализации, называемый конфокальной иммунофлуоресцентной микроскопией с четырьмя метками, они смогли одновременно визуализировать амилоидные бляшки, TSPO, микроглию и второй тип опорных клеток мозга — астроциты.

Анализ показал, что всплеск TSPO наблюдался почти исключительно в микроглии. Хотя астроциты также активировались по мере прогрессирования заболевания, повышения уровня TSPO в них не наблюдалось. Более того, анализ показал, что микроглия с самой высокой концентрацией TSPO находилась в непосредственном физическом контакте с амилоидными бляшками. Микроглия, расположенная дальше от бляшек, демонстрировала значительно более низкие уровни TSPO. Это указывает на то, что сигнал TSPO, наблюдаемый при сканировании мозга, является не просто общим признаком воспаления, а отражает активность иммунных клеток, участвующих в развитии амилоидной патологии.

Чтобы определить, актуальны ли эти результаты, полученные на мышах, для человека, группа исследователей провела аналогичный анализ посмертной мозговой ткани людей с агрессивной формой болезни Альцгеймера с ранним началом, вызванной специфической генетической мутацией (PSEN1-E280A). Эта форма заболевания характеризуется быстрым прогрессированием, аналогичным наблюдаемому у мышей 5XFAD. Анализ мозговой ткани человека подтвердил результаты, полученные на мышах.

Уровень TSPO был значительно повышен в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению со здоровыми людьми. Повышенный уровень TSPO вновь был локализован в микроглии, причём микроглия, содержащая наибольшее количество TSPO, была сосредоточена вокруг амилоидных бляшек. Это подтверждение убедительно свидетельствует о том, что механизмы, наблюдаемые в мышиной модели, применимы и к человеческому заболеванию.

Исследование имеет некоторые ограничения. Анализ тканей человека проводился на небольшом количестве образцов, все из которых принадлежали мужчинам. Дальнейшие исследования должны включать более обширную и разнообразную группу образцов, полученных от людей. Кроме того, как мышиная модель, так и изученные случаи у людей представляют собой ранние, генетически обусловленные формы болезни Альцгеймера, составляющие небольшую долю всех случаев. Необходимы исследования, чтобы выяснить, справедливы ли эти результаты для более распространённой, поздней спорадической формы заболевания.

Исследователи уже начинают искать ответы на эти вопросы, изучая модели мышей с отсутствием белка TSPO и расширяя свою работу, включив в неё случаи болезни Альцгеймера с поздним началом. Конечная цель — перенести эти результаты в клиническую практику, которая позволит помочь пациентам до наступления необратимых повреждений мозга.