Редкий вариант гена способствует развитию болезни Альцгеймера

Новое исследование нейробиологов Массачусетского технологического института показывает, как редкие варианты гена ABCA7 могут способствовать развитию болезни Альцгеймера у некоторых людей, являющихся его носителями.

Дисфункциональные версии гена ABCA7, встречающиеся у очень небольшой доли населения, вносят значительный вклад в риск развития болезни Альцгеймера. В новом исследовании учёные обнаружили, что эти мутации могут нарушать метаболизм липидов, играющих важную роль в клеточных мембранах. Результаты были опубликованы в журнале Nature.

Это нарушение делает нейроны гипервозбудимыми и приводит их в состояние стресса, которое может привести к повреждению ДНК и других клеточных компонентов. Исследователи обнаружили, что эти эффекты можно обратить вспять, обрабатывая нейроны холином — важным предшественником строительного материала, необходимого для построения клеточных мембран.

«Мы обнаружили поразительное явление: при обработке этих клеток холином многие транскрипционные дефекты обратились вспять. Мы также обнаружили, что фенотип гипервозбудимости и повышенный уровень бета-амилоидных пептидов, которые мы наблюдали в нейронах, утративших ABCA7, снизились после обработки», — говорит ведущий автор исследования Джуна фон Майделл из Массачусетского технологического института.

Геномные исследования пациентов с болезнью Альцгеймера показали, что у людей, являющихся носителями вариантов гена ABCA7, которые генерируют пониженные уровни функционального белка ABCA7, вероятность развития болезни Альцгеймера примерно в два раза выше, чем у людей, не имеющих таких вариантов.

Ген ABCA7 кодирует белок, транспортирующий липиды через клеточные мембраны. Липидный обмен также является основной мишенью для более распространённого фактора риска болезни Альцгеймера, известного как APOE4. В предыдущих исследованиях лаборатории профессора Ли-Хуэй Цай из Массачусетского технологического института было показано, что APOE4, который обнаруживается примерно у половины пациентов с болезнью Альцгеймера, нарушает способность клеток мозга метаболизировать липиды и реагировать на стресс.

Чтобы изучить, как варианты гена ABCA7 могут способствовать риску развития болезни Альцгеймера, исследователи получили образцы тканей из проекта «Исследование религиозных орденов/Память и старение» (ROSMAP), продольного исследования, в рамках которого с 1994 года отслеживались изменения памяти, моторики и другие возрастные изменения у пожилых людей. Из примерно 1200 образцов в наборе данных, содержащих генетическую информацию, исследователи получили 12 от людей, являющихся носителями редкого варианта гена ABCA7.

Исследователи провели секвенирование РНК отдельных клеток нейронов носителей ABCA7, что позволило им определить, какие другие гены страдают при отсутствии ABCA7. Они обнаружили, что наиболее сильно затронутые гены относятся к трём кластерам, связанным с липидным обменом, повреждением ДНК и окислительным фосфорилированием (метаболическим процессом, который клетки используют для получения энергии в виде АТФ).

Чтобы исследовать, как эти изменения могут повлиять на функцию нейронов, исследователи ввели варианты ABCA7 в нейроны, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.

В этих клетках наблюдались многие из тех же изменений экспрессии генов, что и в клетках из образцов пациентов, особенно среди генов, связанных с окислительным фосфорилированием. Дальнейшие эксперименты показали, что «предохранительный клапан», который обычно позволяет митохондриям ограничивать избыточное накопление электрического заряда, стал менее активным. Это может привести к окислительному стрессу — состоянию, возникающему при накоплении в тканях слишком большого количества свободных радикалов, повреждающих клетки.

Используя эти модифицированные клетки, исследователи также проанализировали влияние вариантов гена ABCA7 на липидный обмен веществ. Клетки с этими вариантами изменяли метаболизм молекулы фосфатидилхолина, что могло приводить к повышению жёсткости мембран и объяснять неспособность митохондриальных мембран клеток нормально функционировать.

Эти результаты указывают на возможность того, что вмешательство в метаболизм фосфатидилхолина может обратить вспять некоторые клеточные эффекты потери гена ABCA7. Чтобы проверить эту идею, исследователи обработали нейроны с мутациями в гене ABCA7 молекулой CDP-холина, предшественником фосфатидилхолина.

Поскольку эти клетки начали вырабатывать новый фосфатидилхолин (как насыщенную, так и ненасыщенную формы), их митохондриальный мембранный потенциал также вернулся к норме, а уровень окислительного стресса снизился.

Затем исследователи использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки для создания трёхмерных тканевых органоидов, состоящих из нейронов с вариантом ABCA7. В этих органоидах наблюдался более высокий уровень бета-амилоидных белков, которые формируют бляшки, наблюдаемые в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Однако этот уровень нормализовался после обработки органоидов ЦДФ-холином. Лечение также снизило гипервозбудимость нейронов.

Ранее лаборатория Цай обнаружила, что лечение ЦДФ-холином также может обратить вспять многие эффекты другого варианта гена, связанного с болезнью Альцгеймера, APOE4, у мышей. Сейчас она работает с исследователями из Техасского университета и Онкологического центра им. М.Д. Андерсона над клиническим исследованием, изучающим влияние добавок с холином на людей с геном APOE4.

Холин естественным образом содержится в таких продуктах, как яйца, мясо, рыба, а также в некоторых бобовых и орехах. Увеличение потребления холина с помощью добавок может помочь многим людям снизить риск развития болезни Альцгеймера, говорит Цай.

«Моя лаборатория демонстрирует, что нарушение липидного гомеостаза приводит к развитию патологий, связанных с болезнью Альцгеймера, от потери функции APOE4 до ABCA7, и что восстановление липидного гомеостаза, например, путем добавления холина, может улучшить эти патологические фенотипы», — говорит Цай.

Помимо редких вариантов гена ABCA7, изученных исследователями в данной работе, существует также более распространённый вариант, встречающийся с частотой около 18% в популяции. Этот вариант считался безвредным, но группа исследователей из Массачусетского технологического института показала, что в клетках с этим вариантом наблюдаются многие из тех же изменений генов в липидном обмене, что и в клетках с редкими вариантами гена ABCA7.

«В этом направлении предстоит еще много работы, но это говорит о том, что дисфункция гена ABCA7 может играть важную роль у гораздо большей части населения, чем только у людей, являющихся носителями редких вариантов», — говорит фон Майделл.