Митохондриальный микропротеин открывает путь к терапии ожирения и старения

Подобно тому, как пчёлы вдыхают жизнь в сады, снабжая их пыльцой и заставляя цветы цвести, маленькие клеточные машины, называемые митохондриями, вдыхают жизнь в наши тела, киша энергией и вырабатывая топливо, питающее каждую из наших клеток. Поддержание метаболизма митохондрий требует участия множества молекул и белков, некоторые из которых ещё не открыты.

Исследователи Института Солка более подробно изучают, зависят ли митохондрии от микропротеинов — небольших белков, которые трудно обнаружить и, следовательно, их роль в здоровье и болезнях недооценена. В их новом исследовании микропротеин SLC35A4-MP, открытый в Институте Солка всего в прошлом году, играет решающую роль в поддержании структуры митохондрий и регуляции метаболического стресса в жировых клетках мышей. Эти результаты закладывают основу для будущих методов лечения ожирения, старения и других митохондриальных заболеваний на основе микропротеинов.

Исследование, опубликованное в журнале Science Advances, является частью серии недавних открытий в Институте Солка, которые демонстрируют функциональную важность микропротеинов в клеточной биологии, метаболизме и стрессе.

«Микропротеины долгое время считались случайным генетическим мусором, но наша работа дополняет растущий массив исследований, демонстрирующих, что многие из них на самом деле являются важнейшими регуляторами клеточной физиологии. В данной работе мы обнаруживаем, что микропротеин отвечает за сохранение структуры и функции митохондрий в бурой жировой ткани, которая регулирует температуру тела и энергетический баланс», - говорит соавтор исследования профессор Алан Сагателян из Университета Солка.

Поздней весной 2024 года в лаборатории Сагателяна был обнаружен генетический код SLC35A4-MP, скрытый в открытой рамке считывания на цепи матричной РНК (мРНК). Долгое время считалось, что каждая цепь мРНК кодирует один белок — соотношение мРНК к белку всегда один к одному. Поэтому, когда учёные обнаружили дополнительные участки генетического материала — открытые рамки считывания на цепях мРНК, расположенные выше, — они предположили, что это либо 1) случайный некодирующий мусор, либо 2) регуляторный код, влияющий на трансляцию этой мРНК.

Но по мере развития технологий генетического зондирования и секвенирования исследователи вскоре обнаружили, что некоторые из этих верхних открытых рамок считывания кодируют функциональные микропротеины. Это открытие открыло совершенно новое измерение в клеточной жизни, поскольку микропротеины, долгое время скрытые в неиспользуемых верхних открытых рамках считывания, теперь находятся в полном расцвете и готовы к обнаружению и изучению.

Некоторые из первых описанных функциональных микропротеинов участвовали в метаболизме и регуляции митохондрий. В их числе исследование Сагателяна 2024 года, в котором лаборатория впервые обнаружила SLC35A4-MP в стенках митохондрий. Дальнейшие исследования показали, что этот микропротеин может способствовать поддержанию здорового клеточного метаболизма.

Однако эти результаты были основаны на данных, полученных в ходе биохимических анализов в пробирках и культивирования клеток в чашках Петри. Чтобы полностью подтвердить и описать физиологическую роль SLC35A4-MP, необходимо было проверить его функционирование в живой системе.

«SLC35A4-MP — один из первых микропротеинов, функционально охарактеризованных у мышей», — говорит соавтор исследования Андреа Роша, научный сотрудник лаборатории Сагателяна. «Действительно, мы обнаружили, что SLC35A4-MP регулирует функцию митохондрий и липидный обмен у мышей, что убедительно доказывает, что микропротеины нельзя игнорировать при поиске биологических факторов, регулирующих здоровье».

Чтобы классифицировать SLC35A4-MP, исследователи изучили типичную метаболическую ткань, митохондрии которой работают особенно интенсивно: бурый жир. Клетки бурого жира обладают высокой метаболической нагрузкой, поскольку регулируют энергетический баланс и температуру тела. Исследователи полностью удалили SLC35A4-MP из клеток бурого жира мышей, а затем индуцировали метаболически стрессовые воздействия, например, воздействие холода или диету с высоким содержанием жиров.

Без SLC35A4-MP мыши не могли восстановить метаболизм при воздействии холода. Их митохондрии были структурно нарушены, увеличены, дисфункциональны и воспалены. Помимо митохондрий, были затронуты и другие части бурых жировых клеток. Исследователи наблюдали признаки ремоделирования внутренней структуры клеток и дальнейшего воспаления — характерные признаки снижения метаболизма при состояниях, связанных с ожирением.

Результаты исследования демонстрируют фундаментальную роль SLC35A4-MP в регуляции функции бурой жировой ткани и реакции на метаболический стресс. А поскольку митохондрии, наши жужжащие клеточные пчелы, присутствуют во всех типах клеток организма, эти результаты распространяются и на все остальные. SLC35A4-MP может стать эффективной терапевтической мишенью для любого заболевания или расстройства, влияющего на метаболизм и функцию митохондрий, от ожирения до старения и не только.

Исследования микропротеинов наконец-то начинают оживать, и команда видит большие перспективы в поиске более функциональных микропротеинов.

«Поскольку учёные смогли добавить новые микропротеины в наши базы данных белков, вопрос остаётся открытым: имеют ли эти микропротеины какое-либо физиологическое значение?» — говорит Сагателян. «И наше исследование подтверждает, что они являются важными физиологическими регуляторами. Надеюсь, это даст новый импульс дальнейшему изучению микропротеинов».