Обнаружен новый механизм переносимости клетками противораковых препаратов

Фото из открытых источников

Исследователи из Токийского столичного университета открыли новый механизм, посредством которого клетки противодействуют действию аловудина, важного противовирусного и противоракового препарата. Было обнаружено, что белок Flap-эндонуклеаза-1 (Fen1) повышает толерантность клеток, противодействуя накоплению токсичного белка 53BP1. Возобновление внимания к недооценённой роли Fen1 обещает не только новые методы лечения рака, но и возможность оценить эффективность существующих методов.

Аналоги нуклеозидов, обрывающих цепь (CTNA), представляют собой молекулы, очень похожие на нуклеозиды, строительные блоки ДНК. Они используются в качестве противовирусных и противораковых препаратов с 1980-х годов благодаря своей способности связываться с ДНК при репликации. Поскольку скорость репликации в инфицированных или раковых клетках аномально высока, эти клетки поглощают больше препарата, подавляя свой рост. Однако мы многого не знаем о том, как здоровые клетки сопротивляются токсичности CTNA, что ограничивает возможности их эффективного использования. Например, аловудин, CTNA, содержащий фтор, рассматривался как средство для лечения ВИЧ, но клинические испытания были остановлены на второй фазе из-за его токсичности.

Группа исследователей под руководством профессора Кодзи Хироты из Токийского столичного университета изучает механизмы, посредством которых здоровые клетки сопротивляются действию CTNA. В предыдущих исследованиях, посвященных аловудину, они обнаружили важную роль белка восприимчивости к раку молочной железы I типа (BRCA1), играющего ключевую роль в репарации ДНК. Теперь же они обратились к недооцененной роли лоскутной эндонуклеазы-1 (Fen1), другого белка репарации ДНК, ответственного за отрезание коротких одноцепочечных участков ДНК, свисающих с реплицирующегося участка ДНК, известного как фрагмент Оказаки.

В своих экспериментах с генетически модифицированными куриными клетками DT40, распространённой модельной системой, группа обнаружила, что подавление Fen1 делает клетки чрезвычайно восприимчивыми к токсичности аловудина, при этом скорость репликации значительно снижается. Поразительно, но они обнаружили, что дальнейшая потеря гена, кодирующего совершенно другой белок, приводит к восстановлению толерантности к аловудину. Этот белок, известный как 53BP1, как известно, накапливается в местах разрывов двухцепочечной ДНК. Это предполагает механизм, при котором отсутствие Fen1 сначала приводит к образованию длинных свесов, или «лоскутов», на реплицирующейся ДНК. При включении аловудина 53BP1 накапливается вокруг свеса, препятствуя другим доступным механизмам отщепления свеса, что фактически останавливает репликацию ДНК.

Группа также провела эксперименты, расширяющие их предыдущие исследования BRCA1. В то время они обнаружили, что гомологичная рекомбинация (HR), ключевой путь репарации ДНК с участием BRCA1, играет важную роль в толерантности к аловудину. Хотя подавление Fen1 или HR приводило к снижению резистентности, подавление обоих генов приводило к значительному усилению подавления. Это говорит о том, что вновь выявленная роль Fen1 не зависит от ранее выявленной роли BRCA1.

Более глубокое понимание толерантности к CTNA может привести не только к созданию новых многообещающих методов лечения, но и к биомаркированию раковых клеток, часто имеющих дефицит Fen1, а также к оценке эффективности таких препаратов, как аловудин. Команда намерена перейти к исследованиям на человеческих клетках и изучить, как подобные методы лечения могут быть применены к различным раковым тканям, например, к солидным опухолям.