Сахарная нанотерапия улучшает выживаемость нейронов в модели болезни Альцгеймера

Фото из открытых источников

Ученые Северо-Западного университета разработали новый подход, который напрямую борется с прогрессированием нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз (БАС).

При этих разрушительных заболеваниях белки неправильно сворачиваются и слипаются вокруг клеток мозга, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Инновационное новое лечение эффективно улавливает белки до того, как они успеют агрегироваться в токсичные структуры, способные проникать в нейроны. Затем уловленные белки безвредно распадаются в организме.

Стратегия «очистки» значительно повысила выживаемость выращенных в лабораторных условиях человеческих нейронов в условиях стресса, вызванного болезнетворными белками.

Исследование «Супрамолекулярная сополимеризация гликопептидных амфифилов и амилоидных пептидов улучшает выживаемость нейронов» было опубликовано в Журнале Американского химического общества.

«Наше исследование подчеркивает захватывающий потенциал молекулярно-инженерных наноматериалов для устранения коренных причин нейродегенеративных заболеваний», — сказал соавтор исследования Сэмюэл И. Стапп из Northwestern. «При многих из этих заболеваний белки теряют свою функциональную складчатую структуру и агрегируют, образуя деструктивные волокна, которые проникают в нейроны и являются для них крайне токсичными».

«Захватывая неправильно свернутые белки, наше лечение подавляет образование этих волокон на ранней стадии. На ранней стадии короткие амилоидные волокна, которые проникают в нейроны, считаются наиболее токсичными структурами. Мы считаем, что при дальнейшей работе это может значительно замедлить прогрессирование заболевания», - добавил он.

Группа Стаппа руководила разработкой и характеристикой новых терапевтических материалов. Соавтор-корреспондент Заида Альварес — исследователь из Института биоинженерии Каталонии (IBEC) в Испании, бывший научный сотрудник в лаборатории Штуппа и нынешний приглашенный научный сотрудник в CRN — руководила тестированием методов лечения на человеческих нейронах.

По данным Всемирной организации здравоохранения, около 50 миллионов человек во всем мире могут страдать нейродегенеративным расстройством. Большинство этих заболеваний характеризуются накоплением неправильно свернувшихся белков в мозге, что приводит к прогрессирующей потере нейронов. Хотя современные методы лечения дают лишь ограниченное облегчение, сохраняется острая потребность в новых методах лечения.

Чтобы справиться с этой проблемой, исследователи обратились к классу пептидных амфифилов, впервые разработанных лабораторией Штуппа, которые содержат модифицированные цепи аминокислот. Пептидные амфифилы уже используются в известных фармацевтических препаратах.

Фактически, в 2012 году исследователи из Северо-Запада разработали похожую молекулу, которая усиливала выработку инсулина.

«Преимущество препаратов на основе пептидов в том, что они распадаются на питательные вещества», — сказал Стапп. «Молекулы в этой новой терапевтической концепции распадаются на безвредные липиды, аминокислоты и сахара. Это означает, что побочных эффектов меньше».

За эти годы исследовательская группа Стаппа разработала множество материалов на основе пептидов для различных терапевтических целей. Чтобы разработать пептидный амфифил для лечения нейродегенеративных заболеваний, его команда добавила дополнительный ингредиент: натуральный сахар под названием трегалоза.

«Трегалоза естественным образом встречается в растениях, грибах и насекомых», — говорят ученые. «Она защищает их от изменения температуры, особенно от обезвоживания и замерзания. Другие обнаружили, что трегалоза может защищать многие биологические макромолекулы, включая белки. Поэтому мы хотели посмотреть, сможем ли мы использовать ее для стабилизации неправильно сложенных белков».

При добавлении в воду пептидные амфифилы самоорганизовались в нановолокна, покрытые трегалозой. Удивительно, но трегалоза дестабилизировала нановолокна. Хотя это кажется нелогичным, это снижение стабильности оказало благотворное влияние.

Сами по себе нановолокна прочны и хорошо упорядочены — и устойчивы к перестройке своей структуры. Это затрудняет интеграцию в волокна других молекул, таких как неправильно свернутые белки. Менее стабильные волокна, с другой стороны, стали более динамичными — и с большей вероятностью будут находить и взаимодействовать с токсичными белками.

«Нестабильные скопления молекул очень реактивны», — сказал Стапп. «Они хотят взаимодействовать и связываться с другими молекулами. Если бы нановолокна были стабильными, они бы с радостью игнорировали все вокруг себя».

В поисках стабильности нановолокна связывались с белками бета-амилоида, ключевым виновником болезни Альцгеймера. Но нановолокна не просто останавливали слипание белков бета-амилоида. Нановолокна полностью включали белки в свои собственные волокнистые структуры, навсегда запирая их в стабильные нити.

«Тогда это уже не пептидное амфифильное волокно», — сказал Стапп. «Но новая гибридная структура, включающая как пептидное амфифильное волокно, так и белок бета-амилоида. Это означает, что отвратительные белки бета-амилоида, которые могли бы образовать амилоидные волокна, попадают в ловушку. Они больше не могут проникать в нейроны и убивать их. Это как команда по уборке неправильно свернутых белков. Это новый механизм, позволяющий остановить прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, на ранней стадии. Современные методы лечения основаны на выработке антител к хорошо сформированным амилоидным волокнам».

Для оценки терапевтического потенциала нового подхода ученые провели лабораторные испытания с использованием человеческих нейронов, полученных из стволовых клеток. Результаты показали, что нановолокна, покрытые трегалозой, значительно улучшили выживаемость как двигательных, так и корковых нейронов при воздействии токсичного белка бета-амилоида.

Стапп говорит, что новый подход использования нестабильных нановолокон для захвата белков открывает многообещающие возможности для разработки новых и эффективных методов лечения болезни Альцгеймера, БАС и других нейродегенеративных заболеваний. Подобно тому, как лечение рака сочетает в себе несколько методов лечения — например, химиотерапию и хирургию или гормональную терапию и облучение, — Стапп сказал, что нанотерапия может быть наиболее эффективной в сочетании с другими методами лечения.

«Наша терапия может работать лучше всего, когда нацелена на заболевания на ранней стадии — до того, как агрегированные белки попадают в клетки», — сказал Стапп. «Но диагностировать эти заболевания на ранних стадиях сложно. Поэтому ее можно сочетать с терапиями, нацеленными на симптомы болезни на поздней стадии. Тогда это может быть двойной удар».