Клетки меланомы используют стратегию скрытности, чтобы выжить после терапии

Фото из открытых источников

Исследователи обнаружили скрытую стратегию выживания, которую клетки меланомы используют, чтобы уклоняться от таргетной терапии, что предлагает многообещающий новый подход к улучшению результатов лечения.

Исследование, опубликованное в Cell Systems и проведенное исследователями из Института системной биологии (ISB) и Массачусетского технологического института (MIT), определяет негенетический, обратимый механизм адаптации, который позволяет клеткам меланомы выживать при лечении ингибиторами BRAF. Выявляя и блокируя этот ранний ответ, исследователи предложили комбинированную терапию, которая может задержать резистентность и повысить эффективность существующих методов лечения.

Меланома, самая смертоносная форма рака кожи, часто вызывается мутациями в гене BRAF, который подпитывает неконтролируемый рост опухоли. Хотя ингибиторы BRAF (такие как вемурафениб) изначально останавливают рост опухоли, многие опухоли быстро адаптируются и переживают лечение, что приводит к неэффективности терапии.

В отличие от традиционной резистентности, вызванной генетическими мутациями, это исследование раскрывает ранний, динамический процесс адаптации, который происходит в течение нескольких часов или дней после лечения лекарствами — задолго до того, как генетическая резистентность закрепится. Удивительно, но этот процесс не зависит от реактивации пути BRAF-ERK, который является обычным механизмом резистентности.

Используя передовые методы фосфопротеомики на основе масс-спектрометрии и глубокого транскриптомного анализа, исследователи картировали молекулярные сдвиги в клетках меланомы в течение минут, часов и дней лечения ингибитором BRAF.

«Мы обнаружили, что, хотя сигнальный путь BRAF-ERK был быстро и надолго подавлен, раковые клетки не полагались на реактивацию ERK для выживания. Вместо этого они запускали альтернативный сигнальный путь семейства киназ SRC (SFK), который способствовал выживанию клеток и их последующему восстановлению», — сказал соавтор исследования Чунмей Лю из ISB.

Ключевое открытие в этом исследовании произошло, когда исследователи связали активацию SFK с активными формами кислорода (ROS), клеточной реакцией на стресс, которая нарастает при ингибировании BRAF. По мере того, как уровни ROS резко возрастали, активность SFK резко возрастала, помогая клеткам меланомы выдерживать лечение. Однако эта адаптация была обратимой — после прекращения лечения клетки возвращались в исходное состояние.

Осознавая эту ахиллесову пяту, команда протестировала комбинированный подход: сочетание ингибиторов BRAF с ингибитором SFK дазатинибом.

«Добавив дазатиниб, мы заблокировали этот механизм адаптивного избегания, значительно снизив выживаемость клеток меланомы и стабилизировав опухоли в моделях на животных», - сказал соавтор исследования Вэй Вэй из ISB.

Важно отметить, что ингибирование SFK само по себе не оказало существенного влияния на клетки меланомы, что подчеркивает необходимость стратегической комбинированной терапии для подавления адаптации меланомы до того, как полностью разовьется резистентность. 

«Этот подход может продлить эффективность ингибиторов BRAF и улучшить результаты лечения пациентов», — сказал соавтор исследования профессор Джим Хит из ISB.

Помимо раскрытия ключевого механизма лекарственной адаптации, это исследование подчеркивает важность раннего вмешательства для предотвращения этого. Оно также выделяет накопление ROS и активацию SFK как потенциальные биомаркеры для выявления пациентов, которым может быть полезна эта комбинированная терапия.

Для подтверждения эффективности данной стратегии комбинированной терапии и определения ее потенциала для более широкого клинического применения потребуются дальнейшие доклинические исследования и клинические испытания.