Биологическое старение может быть вызвано не тем, чем считалось ранее

Фото из открытых источников

Новое исследование проводит границу между случайными генетическими мутациями и предсказуемыми эпигенетическими изменениями, используемыми для измерения биологического старения.

Ученые часто используют «эпигенетические часы» для измерения биологического старения, но то, что заставляет эти часы тикать, до конца не изучено. Теперь ученые обнаружили ключ: часы синхронизированы со случайными мутациями, которые возникают в ДНК по мере нашего старения.

Давно известно, что на протяжении жизни человека мутации накапливаются в ДНК клеток. Это происходит, когда клетки реплицируются или подвергаются воздействию, например, радиации и инфекции. Кроме того, с возрастом механизмы, которые восстанавливают повреждения ДНК, работают не так хорошо. По мере того, как люди стареют и мутации накапливаются, вероятность иммунных проблем, нейродегенерации и рака также резко возрастает. Однако мутации ДНК не рассказывают всю историю старения.

Существуют также молекулярные изменения, которые происходят «поверх» ДНК. Эти изменения, известные как «эпигенетические» изменения, не изменяют напрямую базовый код ДНК. Скорее, они включают или выключают гены или увеличивают или уменьшают их громкость. Исследования показывают, что паттерн эпигенетических маркеров на ДНК меняется предсказуемым образом по мере того, как мы стареем, и эпигенетические часы работают, отслеживая эти паттерны и затем оценивая «биологический возраст» данного человека или ткани.

Новое исследование, опубликованное в журнале Nature Aging, по-новому связывает эти генетические и эпигенетические изменения.

«Это важное исследование», — сказал Джесси Поганик из больницы Brigham and Women's Hospital и Гарвардской медицинской школы, который не принимал участия в исследовании. «Люди совершенно справедливо критикуют так называемую природу черного ящика эпигенетических часов». Существует много вопросов о том, что движет эпигенетическими изменениями, которые мы видим, и действительно ли сами изменения вызывают старение или являются лишь его отражением — как морщины являются признаком старения кожи, а не его причиной.

«Любое дальнейшее понимание основных механизмов, которые здесь задействованы, в конечном итоге поможет нам продвинуться в этой области», — сказал Поганик.

Новое исследование началось с соавтора исследования Стивена Каммингса, исполнительного директора Координационного центра Сан-Франциско в Калифорнийском университете (UC), Сан-Франциско, который предположил, что мутации генов могут быть напрямую связаны с изменениями, измеряемыми эпигенетическими часами. И в конечном итоге, «это то, что мы обнаружили», сказал Каммингс, который также является старшим научным сотрудником в Научно-исследовательском институте Калифорнийского тихоокеанского медицинского центра Sutter Health.

«Эти два события были очень тесно связаны», — сказал он.

Чтобы объяснить логику этой теории, нужно немного разобраться с химией.

Один из распространенных режимов эпигенетики, на котором основано большинство эпигенетических часов, называется метилированием ДНК. Он включает молекулы, называемые метильными группами, которые прикрепляются к цитозину (C), одной из четырех букв в коде ДНК. Это в основном происходит в местах в молекулах ДНК, где C находится рядом с гуанином (G), известных как сайты CpG. Но если есть мутация и изменяется либо C, либо G, этот сайт больше не является CpG и, таким образом, гораздо менее вероятно, что он будет метилирован.

«Таким образом мутация может вызвать изменение метилирования — потерю метилирования», — сказал соавтор исследования Трей Идекер, профессор Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и Инженерной школы Джейкобса.

«И оказывается, что на самом деле все может быть наоборот», — добавил Идекер. Метилирование, в свою очередь, может влиять на то, где появляются мутации ДНК. Если метильная группа присоединяется к определенной части C, это может вызвать химическую реакцию, которая дестабилизирует C, делая его более склонным к мутации в дальнейшем, объяснил Идекер.

Учитывая эту взаимосвязь между мутациями и метилированием, команда задалась вопросом, можно ли связать эти взаимозависимые процессы со старением.

Для этого ведущий автор исследования Зейн Кох из Калифорнийского университета в Сан-Диего, изучил две существующие базы данных: Cancer Genome Atlas и Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes. Из них команда извлекла данные о мутациях и метилировании более чем у 9330 пациентов с раком. Большая часть данных была получена из биопсий опухолей, но у подгруппы пациентов также были взяты образцы из нормальных, нераковых тканей. Трудно найти сравнительно большие наборы данных как с генетическими, так и с эпигенетическими данными, отметил Идекер.

Подсчитав цифры, исследователи обнаружили, что мутировавшие сайты CpG действительно несли меньше метилирования, чем немутировавшие сайты CpG. Более того, мутации, по-видимому, совпадали с более широким волновым эффектом: неповрежденные сайты CpG, расположенные рядом с этими мутантами, были «поразительно гиперметилированы» по сравнению с ними. И эти волновые эффекты можно было наблюдать вплоть до 10 000 букв с каждой стороны мутации.

«Это как взрыв изменений метилирования, происходящий вокруг этой мутации», — сказал Идекер, но мы пока не знаем, почему или как это происходит, или точное время, когда событие происходит первым. «Все, что мы знаем, — это то, что есть эта очень четкая связь».

Увидев эту связь, команда затем построила часы на основе этих моделей генетических и эпигенетических изменений соответственно. Оба типа часов давали схожие прогнозы возраста. Короче говоря, эти два типа часов, по-видимому, синхронизированы.

Что это может нам рассказать о старении? Возможно, генетические и эпигенетические изменения происходят ниже по течению какого-то другого процесса, который на самом деле является истинным, глубинным драйвером старения. Однако Каммингс придерживается другой теории: мутации ДНК вызывают старение, а эпигенетика просто отражает этот процесс.

Если это так, то ученые, которые пытаются обратить вспять или замедлить старение, сталкиваются с проблемой. «Им придется выяснить, как обратить вспять базовые соматические мутации», — сказал Каммингс, а не просто подстраивать эпигенетические маркеры поверх ДНК.

Необходимо провести больше исследований, чтобы полностью объяснить результаты исследования и их связь со старением. Для начала, текущее исследование рассматривало только ткани людей с раком, поэтому результаты необходимо воспроизвести на людях без заболевания, сказал Поганик. Кроме того, образцы тканей у каждого человека были взяты в один момент времени, поэтому команда не могла напрямую наблюдать изменения, происходящие с возрастом, добавил он.

Идекер предположил, что в будущих лабораторных экспериментах ученые смогут вызывать мутации в клетках, а затем отслеживать любые эпигенетические изменения, которые будут происходить. Долгосрочные исследования людей, которые следят за людьми в течение долгого времени, также могут дать представление о том, какое явление происходит первым, или это действительно продолжающееся взаимодействие между ними, сказал Поганик.

В совокупности эти будущие исследования прольют новый свет на то, что заставляет тикать эпигенетические часы и, в более широком смысле, что заставляет нас стареть.

«Даже разработчики и активные пользователи часов признают, что это ограничение — мы не понимаем, как они работают», — сказал Поганик. «Чем больше мы понимаем, как они работают, тем больше мы понимаем контекст, в котором их следует применять».