Обнаружена новая причина гибели нейронов при болезни Альцгеймера

Фото из открытых источников

Болезнь Альцгеймера, как известно, приводит к значительной потере клеток головного мозга. Но события, вызывающие гибель нейронов, плохо изучены.

Новое исследование Northwestern Medicine показывает, что РНК-интерференция может играть ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера. Впервые ученые идентифицировали короткие нити токсичных РНК, которые способствуют гибели клеток мозга и повреждению ДНК в мозге, страдающем болезнью Альцгеймера и стареющем мозге. По данным ученых, количество коротких цепей защитных РНК уменьшается с возрастом, что может привести к развитию болезни Альцгеймера. Статья опубликована в журнале Nature Communications .

Исследование также показало, что пожилые люди с превосходной памятью (известные как SuperAgers) имеют большее количество защитных коротких нитей РНК в клетках мозга. Это люди в возрасте 80 лет и старше, у которых объем памяти на 20–30 лет моложе.

«Никто никогда не связывал активность РНК с болезнью Альцгеймера», — сказал автор исследования профессор Маркус Питер из Медицинской школы Файнберга Северо-Западного университета. «Мы обнаружили, что в стареющих клетках мозга баланс между токсичными и защитными мРНК смещается в сторону токсичных».

Открытие Северо-Западного университета может иметь значение не только для болезни Альцгеймера. «Наши данные дают новое объяснение тому, почему почти при всех нейродегенеративных заболеваниях люди десятилетиями живут без симптомов, а затем болезнь начинает проявляться постепенно, поскольку клетки с возрастом теряют свою защиту», — сказал Питер. 

Результаты также указывают на новый способ лечения болезни Альцгеймера и, возможно, других нейродегенеративных заболеваний. 

Болезнь Альцгеймера характеризуется прогрессирующим появлением бляшек бета-амилоида, тау-нейрофибриллярных клубков, рубцеванием и окончательной гибелью клеток головного мозга.

«Огромные инвестиции в разработку лекарства от болезни Альцгеймера были сосредоточены на двух механизмах: уменьшении нагрузки амилоидными бляшками в мозге (что является отличительным признаком диагностики болезни Альцгеймера и от 70 до 80% усилий) и предотвращении фосфорилирования тау или клубков», — сказал Питер. «Однако методы лечения, направленные на уменьшение количества амилоидных бляшек, еще не привели к созданию эффективного лечения, которое хорошо переносится. Наши данные подтверждают идею о том, что стабилизация или увеличение количества защитных коротких РНК в мозге может стать совершенно новым подходом к остановке или замедлению болезни Альцгеймера или нейродегенерации в целом».

Такие лекарства существуют, сказал Питер, но их необходимо протестировать на животных моделях и усовершенствовать.

Следующим шагом в исследованиях Питера является определение на различных животных и клеточных моделях (а также в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера) точного вклада токсичных мРНК в гибель клеток, наблюдаемую при заболевании, и поиск лучших соединений, которые выборочно повышают уровень защитных мРНК или блокировать действие токсичных. 

Вся наша генная информация хранится в форме ДНК в ядре каждой клетки. Чтобы превратить эту генную информацию в строительные блоки жизни, ДНК необходимо преобразовать в РНК, которая используется клеточным механизмом для производства белков. РНК необходима для большинства биологических функций.

Помимо этих длинных кодирующих РНК, существует большое количество коротких РНК (мРНК), которые не кодируют белки. У них есть и другие важные функции в клетке. Один класс таких мРНК подавляет длинные кодирующие РНК посредством процесса, называемого РНК-интерференцией, который приводит к подавлению активности белков, которые кодируют длинные РНК. 

Питер и его коллеги теперь идентифицировали очень короткие последовательности, присутствующие в некоторых из этих мРНК, которые, если они присутствуют, могут убивать клетки, блокируя выработку белков, необходимых для выживания клеток, что приводит к их гибели. Их данные позволяют предположить, что эти токсичные мРНК участвуют в гибели нейронов, что способствует развитию болезни Альцгеймера.

Токсичные мРНК обычно ингибируются защитными мРНК. Один тип мРНК называется микроРНК. Хотя микроРНК играют множество важных регуляторных ролей в клетках, они также являются основным видом защитных мРНК. Они являются эквивалентом охранников, которые предотвращают попадание токсичных мРНК в клеточный механизм, осуществляющий интерференцию РНК. Но число охранников уменьшается с возрастом, что позволяет токсичным мРНК повреждать клетки.

Ключевые результаты

• Количество защитных мРНК снижается в стареющем мозге.
• Добавление обратно защитных микроРНК частично защищает клетки мозга, сконструированные для производства менее защитных мРНК от гибели клеток, вызванной фрагментами бета-амилоида (которые вызывают болезнь Альцгеймера). 
• Усиление активности белка, который увеличивает количество защитных микроРНК, частично подавляет гибель клеток головного мозга, индуцированную фрагментами бета-амилоида, и полностью блокирует повреждение ДНК (также наблюдается у пациентов с болезнью Альцгеймера).