Иммунный сигнал, борющийся с раком, может переключиться на помощь росту опухолей

Фото из открытых источников

Длительная передача сигналов иммунной системы может переключиться с борьбы с раком на содействие росту опухолей, вызывая изменения, подавляющие иммунную атаку. Результаты нового исследования были опубликованы в журнале Science.

Когда появляется раковая клетка, иммунная система подает сигнал тревоги, называемый интерфероном, который привлекает клетки, способные ее уничтожить. Если оставить этот будильник включенным на четыре недели, он начнет работать против организма.

Клетки меланомы, подвергшиеся воздействию одного типа интерферона, в дальнейшем приводили к образованию у мышей более крупных опухолей, а не более мелких. Сигнал не перестал работать. Просто изменился его режим работы.

Путь от одного к другому проходит через митохондрии — компартменты, которые вырабатывают большую часть энергии клетки. Он заканчивается жировой молекулой, которая подавляет иммунную атаку.

«Рак описывают как „рану, которая не заживает“, отчасти потому, что опухоли могут существовать в состоянии постоянного, неразрешенного воспаления», — сказала соавтор исследования Мелисса Джонсон из Института Салка.

Здесь важны два семейства интерферонов. Интерферон типа II образуется почти исключительно из активированных иммунных клеток, тогда как интерферон типа I может образовываться практически из любой клетки организма, включая раковые клетки. Исследовательская группа подвергла клетки меланомы мышей воздействию одного из этих веществ в течение 24 часов, а затем повторила эксперимент в течение 28 дней.

Однодневный прием любого из этих интерферонов никак не влиял на скорость деления клеток. Четыре недели приема любого из них замедляли этот процесс. Затем исследователи ввели эти клетки мышам. У группы мышей, подвергавшихся воздействию клеток типа II в течение месяца, образовались самые большие опухоли среди всех групп.

В отдельном исследовании те же самые клетки чаще распространялись в печень. Такого не должно было произойти. Эти клетки содержали наибольшее количество поверхностных белков, которые служат маркером опухоли для Т-клеток, и такое сочетание должно было облегчить их уничтожение. Однако внутри опухолей Т-клетки затихли, а окружающие иммунные клетки переключились на тот тип клеток, который подавляет атаку.

Митохондрии несут в себе небольшой собственный геном, отдельный от генома в ядре. Поскольку они произошли от древних бактерий, генетический материал внутри них выглядит чужеродным для клетки, если он когда-либо выйдет наружу.

После четырех недель применения интерферона II типа часть этой РНК вышла наружу. Исследователи обнаружили в клетке свободно перемещающуюся двухцепочечную РНК из митохондрий, где набор сенсоров воспринимает случайную РНК как признак вируса. Эти сенсоры активировали интерферон I типа.

Митохондриальная ДНК, которая активирует другой набор сенсоров, осталась на своем месте. Утечка касалась именно РНК, и Джонсон сказала, что эта избирательность стала одним из неожиданных моментов. Два препарата подтвердили эту цепочку. Один подавляет фермент, копирующий митохондриальные гены; другой блокирует канал в митохондриальной мембране.

Каждый из них уменьшал количество посторонней РНК и одновременно обрезал сигнал типа I. Клетки меланомы человека вели себя аналогичным образом.

Теперь присутствовали как интерферон I типа, так и интерферон II типа, и это сочетание оказывало действие, которого не мог достичь ни один из них по отдельности.

Клетки, подвергавшиеся длительной обработке, также изменили свой химический состав. Они стали поглощать больше жира извне и сжигать меньше его в качестве топлива, а это означало, что жир стал перемещаться в другое место.

Речь шла о простагландинах — короткоживущих сигнальных молекулах, построенных из жирных кислот. Один из них, простагландин Е2, известен своей способностью подавлять иммунную атаку. Каждый интерферон сам по себе немного повышал его уровень. Вместе они резко повысили его уровень, увеличив количество фермента, который его производит.

«Мы считаем, что это может отражать нормальный механизм регулирования интенсивности и продолжительности воспалительной реакции», — сказала Джонсон. «Проблема рака заключается в том, что этот обычно защитный регуляторный механизм может быть использован опухолью в своих целях».

Если подавление осуществлялось простагландином Е2, то его удаление должно было устранить причиненный вред. Так и произошло, причем дважды. У мышей, которые добавляли в воду аспирин, блокирующий ферменты, участвующие в синтезе простагландинов, из клеток, которые в противном случае выросли бы крупными опухолями, выросли опухоли, по размеру схожие с контрольными.

Удаление этих ферментов из раковых клеток само по себе давало тот же эффект, но при этом возвращало и Т-клетки. Затем команда проверила более сложный случай. Препараты, блокирующие PD-1, один из контрольных белков, которые опухоли используют для подавления иммунной атаки, хорошо работают при меланоме до тех пор, пока опухоль не перестанет реагировать.

Исследователи создали устойчивую линию, подвергнув мышей меланоме трем раундам такого лечения. Уровень фермента, синтезирующего простагландин Е2, повышался с каждым раундом. Удаление этого микроэлемента из устойчивых клеток восстановило ответную реакцию, и у девяти из десяти мышей опухоли исчезли навсегда.

Это исследование проводилось на мышах и в лабораторных условиях. В основном это клетки меланомы, при этом одна линия клеток рака поджелудочной железы демонстрирует аналогичную раннюю реакцию, поэтому вопрос о том, насколько широко функционирует этот сигнальный путь, остается открытым.

Авторы тщательно изучают ту часть цепочки, которую они еще не закрыли. В клетках, подвергнутых длительной обработке, явно изменилось то, как их митохондрии распоряжаются энергией, и в статье не установлено, что именно эти изменения привели к высвобождению РНК.

«Насколько мне известно, клинических испытаний подобного рода не проводилось. Это фундаментальное исследование на животных, поэтому до получения клинически значимых результатов еще очень далеко», — сказал соавтор исследования Джеральд Шейдел.

Исследователи до сих пор не наблюдали, как этот процесс происходит в организме человека. Его отслеживали в клетках в течение 28 дней, что является коротким промежутком времени по сравнению с годами непрерывного воспаления, в условиях которого находится настоящая опухоль.

Сначала нужно обнаружить аналогичный механизм в опухолях человека. Затем следует более сложное сравнение: что эффективнее – остановить утечку РНК или заблокировать действие простагландинов, и какой из этих методов позволяет иммунотерапии оставаться эффективной?