Мужчины и женщины по-разному стареют, и причина этого не только гормоны

Фото из открытых источников

Половые хромосомы не только определяют биологический пол. Их гены могут влиять на то, как мозг, иммунная система, сердце и развитие рака изменяются с возрастом.

Когда у мужчин и женщин наблюдаются различия в процессе старения или в развитии тех или иных заболеваний, врачи и ученые давно указывают на гормоны, такие как эстроген и тестостерон. Однако X- и Y-хромосомы несут гены, которые действуют внутри клеток самостоятельно. В новом обзоре собраны данные, свидетельствующие о том, что эти гены помогают формировать иммунитет, старение мозга, рак и сердечно-сосудистые заболевания, иногда самостоятельно, а иногда в сочетании с гормонами.

Таким образом, хромосомы, определяющие биологический пол, также влияют на процесс старения и развития болезней в организме.

Обзор, опубликованный в журнале Science, был подготовлен под руководством Дены Дубал из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Дэна Теодореску, директора Онкологического центра Университета Аризоны. В нем собраны результаты более ранних исследований, а не представлены новые эксперименты, и многие из описанных механизмов получены в ходе экспериментов на мышах.

Теодореску объяснил произошедшие изменения. «В течение десятилетий, обсуждая различия между мужчинами и женщинами, мы в основном сосредотачивались на гормонах, но сейчас мы узнаем, что X и Y хромосомы напрямую влияют на старение клеток, функционирование иммунной системы и развитие заболеваний», — сказал он.

Х-хромосома содержит около 1500 генов, что составляет примерно 5% человеческого генома. У женщин обычно две копии, а у мужчин — одна.

На ранних стадиях развития женская клетка отключает одну из своих двух Х-хромосом. В течение десятилетий ученые считали это отключение стабильным. Но это не так. У людей примерно от 15% до 30% генов на отключенной Х-хромосоме продолжают работать, что обеспечивает женским клеткам дополнительную дозу этих генов.

Старение вносит свои коррективы. И у мышей, и у людей некоторые гены на подавленной Х-хромосоме снова активируются в более позднем возрасте.

Один ген, KDM6A, наглядно демонстрирует, почему это важно. Его экспрессия выше в женском мозге, чем в мужском, как у мышей, так и у людей.

У людей генетический вариант, повышающий уровень KDM6A в мозге, связан с сохранением мыслительных способностей, несмотря на болезнь Альцгеймера. У мышей с болезнью, похожей на болезнь Альцгеймера, повышение уровня KDM6A обратило вспять проблемы с памятью, и это помогло как самцам, так и самкам.

В каждой женской клетке обычно сохраняется активным либо Х-хромосома, унаследованная от матери, либо от отца. В клетках мужчины присутствует только Х-хромосома, унаследованная от матери.

У мышей это различие проявляется в мозге. В исследовании 2025 года, проведенном на мышах, у самок мышей, клетки которых в основном зависели от Х-хромосомы матери, наблюдалось более быстрое старение мозга и более слабая память. Активация генов, которые были подавлены Х-хромосомой матери, улучшила память у старых самок мышей.

Женщины живут дольше мужчин во всем мире, и этот разрыв сохраняется даже во время голода и эпидемий. Эксперименты на мышах предполагают, что хромосомы являются одной из причин. Ученые могут выводить мышей, у которых хромосомы не совпадают с хромосомами яичников или яичек, что позволяет им тестировать гены и гормоны по отдельности. У таких животных наличие двух Х-хромосом повышало выживаемость независимо от того, какими репродуктивными органами они обладали.

Y-хромосома небольшая и содержит мало генов, и долгое время её рассматривали в основном как переключатель, отвечающий за развитие мужского пола и фертильность.

«Большинство людей считают, что рождаются с определенным набором хромосом и сохраняют их на всю жизнь. Удивительно, но многие мужчины постепенно теряют Y-хромосому в части своих клеток с возрастом», — сказал Теодореску.

Потеря Y- хромосомы — наиболее распространенное изменение хромосомы, которое мужчины приобретают в течение жизни, и оно становится распространенным к 60 годам. Точная причина до конца не изучена, но курение является самым сильным известным внешним фактором риска. Чем больше человек курит, тем выше риск, и этот эффект частично обратим.

Потеря Y-хромосомы чаще наблюдается у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком, тяжелыми инфекциями и болезнью Альцгеймера. У мышей удаление Y-хромосомы из клеток крови ускоряло повреждение сердца и сокращало продолжительность жизни.

Ситуация не так проста. У мужчин, достигших 100-летнего возраста, также наблюдается более выраженная потеря Y-хромосомы, поэтому пока никто не знает, является ли это причиной старения, его признаком или помогает организму адаптироваться к нему.

Мужчины чаще, чем женщины, болеют многими распространенными видами рака и чаще умирают от них, включая рак мочевого пузыря, печени, желудка и пищевода.

Лаборатория Теодореску обнаружила, что раковые клетки, в которых отсутствует Y-хромосома, истощают иммунные клетки, уничтожающие опухоли. В исследовании 2023 года те же самые опухоли лучше реагировали, как у животных, так и у пациентов, на препараты, снимающие ограничения с иммунной системы. Исследование 2025 года также выявило потерю Y-хромосомы в соседних нераковых клетках, что предсказывало худшие исходы заболевания.

Врачи, проводящие некоторые испытания иммунотерапии, уже сортируют пациентов по таким признакам, как количество клеток, утративших Y-хромосому.

«Это создает возможность того, что статус Y-хромосомы в конечном итоге может служить биомаркером, помогающим принимать решения о лечении», — сказал Теодореску.

Ген X также играет роль в развитии рака. Ген KDM6A, тот же самый, что изучался в головном мозге, помогает подавлять опухоли в некоторых тканях, и он часто мутирует или отсутствует при раке мочевого пузыря, почек и крови. Более высокая доза этого гена у женщин может частично защищать их.

У женщин иммунная система работает сильнее, чем у мужчин. Это помогает им бороться с инфекциями и реагировать на вакцины, но также повышает риск развития аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка и ревматоидный артрит.

Х-хромосома несет множество генов иммунной системы. Люди, рожденные с дополнительной Х-хромосомой, будь то мужчины с синдромом Клайнфельтера или женщины с тремя Х-хромосомами, чаще страдают аутоиммунными заболеваниями. У некоторых пациентов с аутоиммунными заболеваниями также обнаруживаются антитела к молекуле, которую вырабатывает Х-хромосома в период ее отключения. Эти антитела в будущем могут стать методом ранней диагностики.

Заболевания сердца демонстрируют ту же закономерность. У мышей наличие двух Х-хромосом приводило к большему повреждению при нарушении кровообращения и к большему увеличению веса при высокожировой диете. Что касается Y-хромосомы, ее потеря была связана с рубцеванием сердца у мышей и у людей.

«Больше всего меня удивило, как часто одни и те же биологические закономерности встречались в, казалось бы, не связанных между собой заболеваниях», — сказал Теодореску. «Думаю, главный вывод заключается в том, что мы десятилетиями недооценивали биологическую важность половых хромосом».

Большинство исследований потери Y-хромосомы у людей проводятся путем наблюдения за людьми без каких-либо тестов, поэтому они не могут показать, вызывает ли это заболевание или просто свидетельствует о старении организма. Большинство изученных до сих пор людей имеют европейское происхождение. Лаборатории измеряют потерю Y-хромосомы различными способами, и большинство людей проходили тестирование только один раз.

Кровь также может служить заменой. Насколько хорошо хромосомные изменения в крови отражают изменения в головном мозге или сердце, остается открытым вопросом.

«Пациентам не следует спешить с генетическим тестированием завтра, поскольку многие из этих открытий еще находятся на стадии внедрения в клиническую практику», — сказал Теодореску.

Вопрос о том, какие именно гены X продлевают жизнь у мышей и оказывают ли они такое же воздействие на женщин, до сих пор остается нерешенным. Чтобы это выяснить, авторы хотят получить карты этих хромосомных изменений в разных тканях и возрастных группах. Они также хотят провести клинические испытания, в которых будет зафиксирован статус X и Y каждого пациента, и которые будут достаточно масштабными, чтобы выявить лечение, которое будет действовать по-разному у пациентов с генотипами XX и XY.