Вызывающие деменцию белки могут распространяться по мозгу мышей подобно прионам

Фото из открытых источников

Белки представляют собой цепочки аминокислот, которые должны сворачиваться очень специфическим образом – процесс, который не всегда работает должным образом. Организм довольно хорошо исправляет эти ошибки, но время от времени появляются прионы. 

Это не просто искривлённый, нефункциональный белок. Это причудливая форма, которая передаёт инструкции о том, как она стала такой, и при этом сопротивляется механизмам очистки организма. По мере распространения этих инструкций по мозгу происходит быстрая, прогрессирующая дегенерация и, в конечном итоге, смерть.

На протяжении многих лет ученые замечали поразительное сходство между прионными заболеваниями и многими нейродегенеративными состояниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и кортикобазальная дегенерация (КБД).

Оба заболевания связаны с неправильным сворачиванием молекул, и появляется все больше доказательств того, что, подобно прионам, неправильно свернутые белки, связанные с этими заболеваниями, могут инициировать неправильное сворачивание и агрегацию других белков, позволяя патологии распространяться по головному мозгу.

Но одной важнейшей детали головоломки до сих пор не хватало.

Не было прямых доказательств того, что неправильно свернутые белки тау, участвующие в таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, передавали потомству схему своей ужасной структуры.

Теперь исследователи во главе со структурным биологом Сьорсом Шересом и нейробиологом Мишелем Годертом из Лаборатории молекулярной биологии MRC в Великобритании обнаружили его. Результаты нового исследования были опубликованы в журнале Nature.

Они ввели мышам человеческие тау-белки от людей, страдающих болезнью Альцгеймера и кортикобазальной дегенерацией, и обнаружили, что собственные тау-белки мышей копируют введенные дефекты структуры.

Форма белка имеет решающее значение для его функционирования. Это немного похоже на шестерню в механизме – если зуб шестерни поврежден, она может не подходить или не вращаться в механизме должным образом.

Особенно коварно в прионах то, что они не просто поврежденные шестерни – это поврежденные шестерни, которые передают свои повреждения другим шестерням, а те, в свою очередь, передают их третьим – цепная реакция, распространяющаяся по здоровым тканям и оставляющая после себя дисфункцию.

Этот процесс известен как шаблонное затравливание, и различные неправильно свернутые структуры могут вести себя по-разному, создавая то, что ученые называют штаммами – различные белковые архитектуры, связанные с различными моделями заболеваний.

Белок тау обычно не играет негативной роли. Это белок, в большом количестве присутствующий в нейронах, где он служит структурным каркасом, способствует транспорту питательных веществ и помогает преобразовывать кратковременную память в долговременную.

Но иногда с тау-белком происходят сбои. При более чем 20 нейродегенеративных заболеваниях, известных под общим названием тауопатии, этот белок образует аномальные филаменты.

Подобно тому, как разные штаммы прионов связаны с разными прионными заболеваниями – такими как губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота и болезнь Крейцфельдта-Якоба – эти филаменты повреждаются не одинаково.

Различные тауопатии связаны с различными нарушениями структуры тау-белка. Например, болезнь Альцгеймера имеет характерные структуры, тогда как кортикобазальная дегенерация — другие.

Предыдущие эксперименты показали, что аномальный тау-белок может вызывать неправильное сворачивание здорового тау-белка, и что аномальный тау-белок, взятый у людей с различными тауопатиями, может вызывать различные паттерны повреждений в мозге животных.

Это, безусловно, выглядело как прион. Но исследователи до сих пор не знали, копирует ли вновь неправильно свернутый тау-белок молекулярную архитектуру введенного тау-белка, запустившего цепную реакцию, или же эти различные архитектуры могут объяснять разные закономерности развития заболевания.

Именно это и хотели выяснить Шерес и его коллеги.

Они извлекли неправильно свернутый тау-белок из мозговой ткани, любезно предоставленной для исследований людьми, умершими от болезни Альцгеймера или КБД, и ввели его в мозг живых мышей дикого типа.

Это различие важно, потому что в исследованиях патологии тау-белка часто используются мыши, генетически модифицированные для экспрессии человеческого тау-белка или иным образом облегчающие моделирование заболевания. У этих мышей был свой собственный обычный мышиный тау-белок.

Затем в течение нескольких месяцев они тщательно ухаживали за мышами, наблюдали за ними и проводили их тестирование.

В течение недели человеческий тау-белок перестал обнаруживаться в мозге мышей.

Но в течение последующих недель и месяцев собственный тау-белок мышей начал разрушаться. При этом в группах с болезнью Альцгеймера и КБД этого не происходило одинаково.

У мышей, которым вводили тау-белок, вызывающий болезнь Альцгеймера, неправильно свернутый мышиный тау-белок накапливался только в нейронах.

У тех, кому вводили тау-белок при КБД, он накапливался как в нейронах, так и в поддерживающих глиальных клетках, образуя структуры, напоминающие те, которые наблюдаются в мозге людей с КБД.

Затем исследователи изучили неправильно свернутый мышиный тау-белок на атомном уровне с помощью криоэлектронной микроскопии, чтобы точно определить, как белки свернулись по сравнению с исходным человеческим белком.

Сходство было поразительным.

У мышей, которым вводили тау-белок, вызывающий болезнь Альцгеймера, мышиный тау-белок принимал ту же структуру, что и при болезни Альцгеймера у человека. У мышей, которым вводили тау-белок, вызывающий КБД, мышиный тау-белок, напротив, соответствовал структуре, наблюдаемой при КБД у человека.

Первоначальный человеческий тау-белок давно исчез, но его наследие запечатлелось в каждом фрагменте неправильно свернутого мышиного тау-белка.

Различные молекулярные архитектуры были связаны с различными паттернами патологии: складка при болезни Альцгеймера — с паттерном, включающим только нейроны, а складка при болезни Кавасаки — с характерным сочетанием нейрональных и глиальных включений.

Примечательно, что, несмотря на накопление этих аномальных тау-структур, мыши выглядели здоровыми.

Пока неясно, прожили ли они просто недостаточно долго, чтобы появились симптомы, накопилось ли слишком мало аномального тау-белка, чтобы вызвать их, или же распространение неправильно свернутого тау-белка и причиняемый им в конечном итоге ущерб являются отдельными стадиями заболевания.

Важно также отметить, что это не означает, что рассматриваемые тауопатии напрямую аналогичны прионным заболеваниям. Одна из важнейших характеристик последних заключается в том, что они являются инфекционными. Тауопатии, такие как болезнь Альцгеймера и КБД, как известно, не передаются от человека к человеку естественным путем.

Теперь исследователи хотят разобраться в молекулярных процессах, которые регулируют поглощение клетками белков-зародышей тау, их преобразование в другие белки тау и распространение по мозгу.

Полученные результаты позволяют предположить, что обычные мыши могут стать эффективной моделью для таких исследований.

Выяснив, что движет этим процессом, исследователи надеются лучше понять, как различные штаммы тау-белка вызывают свои характерные проявления заболевания — знание, которое в конечном итоге может указать на новые способы диагностики и лечения этих состояний.